El efecto isotópico cinético se observa cuando las moléculas que contienen isótopos más pesadosde los mismos elementos (por ejemplo, deuterio para hidrógeno ) participan en una reacción química a un ritmo más lento. Los lípidos reforzados con deuterio se pueden utilizar para proteger las células vivas al ralentizar la reacción en cadena de la peroxidación lipídica . [1] La bicapa lipídica de lasmembranas celulares y de los orgánulos contiene ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) que son componentes clave de las membranas celulares y de los orgánulos. Cualquier proceso que aumente la oxidación de los PUFA o dificulte su capacidad de ser reemplazados puede provocar una enfermedad grave. En consecuencia, los medicamentos que detienen la reacción en cadena de la peroxidación lipídica tienen potencial preventivo y terapéutico.
La masa de los átomos que forman un enlace químico afecta la fuerza del enlace. Cuando existen dos isótopos diferentes del mismo elemento, los más pesados forman enlaces más fuertes. Los enlaces más fuertes hacen que las reacciones de ruptura de enlaces se realicen más lentamente, lo que conduce al efecto isotópico cinético (EIC), un concepto bien estudiado en química física. [2] Para ilustrar esto con un ejemplo de fútbol, si uno de los dos balones de fútbol idénticos está lleno de aire y otro de agua, se verán idénticos en el suelo, pero se necesitaría una patada más fuerte para enviar el balón lleno de agua a la misma distancia que el lleno de aire. De los dos isótopos estables del hidrógeno (H), el deuterio ( 2 H) es dos veces más pesado que el protio ( 1 H), lo que da el mayor efecto isotópico cinético de todos los átomos estables (no radiactivos).
La KIE se aplica a veces en otro contexto en el desarrollo de fármacos, modulando las propiedades de los fármacos de una manera favorable/amigable para el paciente ( fármacos deuterados ). Las moléculas pequeñas utilizadas como fármacos son reconocidas como "extrañas" para el cuerpo, y los sistemas de defensa de un organismo a menudo montan una respuesta. Por lo general, el metabolismo de los fármacos altera la molécula del fármaco a través de la oxidación en derivados que son más fáciles de excretar, lo que reduce la vida media del fármaco . Esto se puede ralentizar mediante la deuteración , mejorando así la farmacocinética y la farmacodinámica .
Los PUFA son muy propensos a sufrir daño oxidativo a través de una reacción en cadena puramente química y no enzimática. Con el empaquetamiento apretado de los PUFA en las membranas, la oxidación de una sola molécula de PUFA conduce rápidamente a una reacción en cadena que resulta en la oxidación de cientos a miles de moléculas de PUFA adyacentes. Las membranas de las células y los orgánulos contienen pequeñas cantidades de antioxidantes como la vitamina E y ponen en marcha mecanismos complejos para eliminar y reemplazar los PUFA oxidados para mantener la función normal de la membrana. Sin embargo, en ciertos estados patológicos, el sistema natural de mantenimiento de PUFA no puede hacer frente al aumento de los niveles de oxidación o la disminución de los niveles de reparación relacionados con la enfermedad. Una vez que una molécula de PUFA se ha oxidado, se daña irreversiblemente y debe eliminarse de la membrana y excretarse.
Un método para reducir la tasa de oxidación de los PUFA es reemplazar una parte de los PUFA de la dieta con PUFA reforzados de estructura química idéntica a los PUFA naturales, pero más resistentes a la oxidación. [3] Aquellos átomos de hidrógeno que son más propensos a la oxidación son reemplazados por átomos de deuterio. Este cambio no tiene un impacto perceptible en las propiedades bioquímicas normales de los D-PUFA : su distribución dentro del cuerpo humano permanece inalterada, experimentan todas las reacciones normales de los PUFA catalizadas por enzimas, funcionan normalmente en todas las membranas celulares y de orgánulos, pero una vez que los niveles de estos D-PUFA en varias membranas alcanzan una concentración de aproximadamente el 15-20%, se detiene toda la oxidación de la cadena no enzimática, incluida la de los PUFA normales, no deuterados. El resultado es la estabilización de las membranas celulares, incluso ante un exceso de estrés oxidativo o una reparación disminuida de la membrana, como los provocados por estados patológicos.
Varias biomoléculas, incluidos los PUFA y algunos aminoácidos, no pueden ser producidas por los seres humanos y deben ser suministradas a través de la dieta. Estas moléculas se denominan “componentes dietéticos esenciales” y sirven como bloques de construcción que se incorporan a estructuras más grandes, como las proteínas y las membranas celulares. Los componentes de la membrana de los PUFA son particularmente vulnerables al daño (oxidación) por especies reactivas de oxígeno (ROS) como parte del metabolismo normal y patológico. A diferencia de la oxidación catabólica de los fármacos, o el daño oxidativo al ADN o las proteínas (que ocurre estequiométricamente ), la oxidación de los PUFA es particularmente perniciosa, ya que procede a través de una reacción en cadena de peroxidación lipídica (LPO) no enzimática, por la cual una sola especie de ROS puede iniciar un proceso de autooxidación descontrolado que no necesita ninguna ROS adicional para propagarse. [4]
La LPO puede dañar cientos o miles de residuos de PUFA en las membranas neuronales , mitocondriales y retinianas ricas en PUFA. La oxidación en cadena procede inexorablemente a través de múltiples pasos, destruyendo las membranas lipídicas y generando productos secundarios tóxicos altamente reactivos que dañan irreversiblemente numerosas biomoléculas, como las proteínas y el ADN . Esto hace que la LPO sea uno de los procesos más perjudiciales que ocurren en el cuerpo. La LPO no está controlada por enzimas , por lo que la evolución no podría haber proporcionado una solución sencilla. Los antioxidantes no pueden detener eficientemente la reacción en cadena incipiente porque su concentración máxima alcanzable en las membranas lipídicas es órdenes de magnitud menor que la concentración de PUFA (típicamente, 1 fracción de tocoferol por cada 2000 residuos de PUFA en una bicapa). Numerosas enfermedades neuronales y retinianas tienen LPO en su etiología. [4] Para poner las cosas en perspectiva, el cerebro constituye el 1,5-2% del peso corporal pero consume aproximadamente una quinta parte de la producción total de energía del cuerpo. Una cuarta parte de este 20%, es decir, el 5% del gasto energético corporal total, es utilizado por el cerebro para reciclar los lípidos dañados en las membranas neuronales. [5]
El concepto de utilizar D-PUFA para inhibir la LPO se ha probado en numerosos modelos celulares y animales, entre ellos:
Los D-PUFA se encuentran actualmente en ensayos clínicos en varias indicaciones humanas. [10] [11]
En general, los fármacos reforzados con ácidos grasos poliinsaturados deuterio ( D-PUFA ) son: