Una dosis de referencia es la dosis oral máxima aceptable de una sustancia tóxica según la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos , "por debajo de la cual no deberían producirse efectos adversos no cancerígenos para la salud a lo largo de la vida de exposición". Las dosis de referencia se han determinado con mayor frecuencia para los pesticidas . La EPA define una dosis de referencia oral (abreviada RfD ) como:
[U]na estimación, con una incertidumbre que abarca quizás un orden de magnitud , de una exposición oral diaria a la población humana (incluidos los subgrupos sensibles) que probablemente no presente un riesgo apreciable de efectos nocivos durante toda la vida. [1]
La Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos define una dosis de referencia (abreviada como RfD) como la dosis oral máxima aceptable de una sustancia tóxica , por debajo de la cual no deberían producirse efectos adversos no cancerosos para la salud a lo largo de la vida. Se trata de una estimación, con una incertidumbre que abarca quizás un orden de magnitud , de una exposición oral diaria a la población humana (incluidos los subgrupos sensibles) que probablemente no presente un riesgo apreciable de efectos nocivos a lo largo de la vida. [1]
Las RfD no son estándares exigibles , a diferencia de los Estándares Nacionales de Calidad del Aire Ambiental . Las RfD son puntos de referencia para la evaluación de riesgos , y la EPA intenta establecer otras regulaciones, de modo que las personas no estén expuestas a sustancias químicas en cantidades que excedan las RfD. Según la EPA de 2008, "[u]na exposición diaria agregada a una [sustancia química] igual o inferior a la RfD (expresada como el 100 por ciento o menos de la RfD) es considerada generalmente aceptable por la EPA". [2] Los estados pueden establecer sus propias RfD.
Por ejemplo, la EPA estableció una dosis de referencia aguda para niños de 0,0015 mg/kg/día para el insecticida organoclorado endosulfán , basándose en los efectos neurológicos observados en animales de prueba. La EPA luego examinó la exposición alimentaria al endosulfán y descubrió que para el 0,1 % de los niños de 1 a 6 años más expuestos, su consumo diario de endosulfán excedía esta dosis de referencia. Para remediar esto, la EPA revocó el uso de endosulfán en los cultivos que más contribuían a la exposición de los niños: ciertos frijoles, guisantes, espinacas y uvas. [3]
Las dosis de referencia son específicas de cada sustancia, es decir, la EPA determina una dosis de referencia única para cada sustancia que evalúa. A menudo, se determinan dosis de referencia agudas (0-1 mes) y crónicas (más de un mes) independientes para la misma sustancia. Las dosis de referencia son específicas para la exposición alimentaria. Al evaluar la exposición por inhalación, la EPA utiliza "concentraciones de referencia" ( RfC ), en lugar de dosis de referencia. Tenga en cuenta que las dosis de referencia se aplican solo a los efectos no cancerígenos. Al evaluar los efectos cancerígenos , la EPA utiliza el método Q 1 *.
Las dosis recomendadas se derivan generalmente de estudios en animales. A los animales (normalmente ratas ) se les administran dosis variables de la sustancia en cuestión y se identifica la dosis más alta en la que no se observan efectos. Este nivel de dosis se denomina nivel sin efecto observable o NOEL. Para tener en cuenta el hecho de que los seres humanos pueden ser más o menos susceptibles que el animal de prueba, se suele aplicar un "factor de incertidumbre" de diez veces al NOEL. Este factor de incertidumbre se denomina " factor de incertidumbre interespecie " o UF inter . Por lo general, se aplica un factor de incertidumbre adicional de diez veces, el "factor de incertidumbre intraespecie" o UF intra , para tener en cuenta el hecho de que algunos seres humanos pueden ser sustancialmente más sensibles a los efectos de las sustancias que otros. También se pueden aplicar factores de incertidumbre adicionales. En general:
Con frecuencia, se utiliza un " nivel de efecto adverso mínimo observado " o LOAEL en lugar de un NOEL. Si se observan efectos adversos en todos los niveles de dosis probados, entonces se utiliza la dosis más pequeña probada, el LOAEL, para calcular la RfD. En estos casos, se suele aplicar un factor de incertidumbre adicional, ya que el NOAEL, por definición, sería inferior al LOAEL si se hubiera observado. Si se utilizan estudios en sujetos humanos para determinar una RfD, entonces el factor de incertidumbre interespecie se puede reducir a 1, pero generalmente se mantiene el factor de incertidumbre intraespecie de 10 veces. Este tipo de estudios son poco frecuentes.
A modo de ejemplo, considere la siguiente determinación de la RfD para el insecticida clorpirifos , adaptada de la Decisión de Elegibilidad de Reinscripción Provisional de la EPA para el clorpirifos. [4]
La EPA determinó que la dosis de referencia aguda era de 0,005 mg/kg/día basándose en un estudio en el que se administró a ratas macho una dosis única de clorpirifos y se controló la actividad de la colinesterasa en sangre . Se observó inhibición de la colinesterasa en todos los niveles de dosis evaluados, de los cuales el más bajo fue de 1,5 mg/kg. Por lo tanto, este nivel se identificó como el nivel de efecto adverso observado más bajo (LOAEL). Se estimó un NOAEL de 0,5 mg/kg dividiendo el LOAEL por un factor de incertidumbre de tres veces. Luego, el NOAEL se dividió por los factores de incertidumbre estándar de 10 veces inter y 10 veces intraespecie para llegar a la dosis de referencia de 0,005 mg/kg/día. Otros estudios mostraron que los fetos y los niños son incluso más sensibles al clorpirifos que los adultos, por lo que la EPA aplica un factor de incertidumbre adicional de diez veces para proteger a esa subpoblación. Una dosis de referencia dividida por un factor de incertidumbre adicional que solo se aplica a ciertas poblaciones se denomina "dosis ajustada a la población" o PAD. En el caso del clorpirifos, la PAD aguda (o "aPAD") es, por tanto, 5×10 −4 mg/kg/día y se aplica a lactantes, niños y mujeres que están amamantando.
La EPA también determinó una dosis de dosis crónica para la exposición al clorpirifos basándose en estudios en los que se administró a animales dosis bajas del pesticida durante dos años. Se observó inhibición de la colinesterasa en todos los niveles de dosis probados y se estimó un NOAEL de 0,03 mg/kg/día dividiendo un LOAEL de 0,3 mg/kg/día por un factor de incertidumbre de 10. Al igual que con la dosis de dosis aguda, la dosis de dosis crónica de 3×10 −4 mg/kg/día se determinó dividiendo este NOAEL por los factores de incertidumbre inter e intraespecie. La PAD crónica ("cPAD") de 3×10 −5 mg/kg/día se determinó aplicando un factor de incertidumbre adicional de 10 veces para tener en cuenta la mayor susceptibilidad de los lactantes y los niños. Al igual que la aPAD, esta cPAD se aplica a lactantes, niños y mujeres que amamantan.
Dado que la dosis recomendada supone "una dosis por debajo de la cual no se deberían producir efectos adversos no cancerígenos para la salud a lo largo de la vida de exposición", [5] el paso crítico en todos los cálculos de riesgo químico y umbrales regulatorios depende de una dosis derivada correctamente en la que no se observaron efectos adversos (NOAEL), que luego se divide por un factor de incertidumbre que considera las deficiencias del estudio, la extrapolación de animales a humanos, las subpoblaciones sensibles y las deficiencias de la base de datos. La dosis recomendada que se deriva no siempre es consensuada. Algunos pueden creer que es excesivamente protectora, mientras que otros pueden sostener que no protege adecuadamente la salud humana.
Por ejemplo, en 2002 la EPA completó su borrador de revisión toxicológica del perclorato y propuso una dosis de referencia de 0,00003 miligramos por kilogramo por día (mg/kg/día) basándose principalmente en estudios que identificaron déficits del desarrollo neurológico en crías de rata. Estos déficits estaban vinculados a la exposición materna al perclorato. Posteriormente, la Academia Nacional de Ciencias (NAS) revisó las implicaciones para la salud del perclorato y en 2005 propuso una dosis de referencia alternativa mucho más alta de 0,0007 mg/kg/día basada principalmente en un estudio de 2002 de Greer et al. [6] Durante ese estudio, 37 sujetos humanos adultos se dividieron en cuatro grupos de exposición expuestos a 0,007 (7 sujetos), 0,02 (10 sujetos), 0,1 (10 sujetos) y 0,5 (10 sujetos) mg/kg/día. Se encontraron disminuciones significativas en la absorción de yoduro en los tres grupos de exposición más altos. La absorción de yoduro no se redujo significativamente en el grupo menos expuesto, pero cuatro de los siete sujetos de este grupo experimentaron una inhibición de la absorción de yoduro. En 2005, la RfD propuesta por la NAS fue aceptada por la EPA y añadida a su sistema integrado de información sobre riesgos (IRIS).
En un artículo de 2005 en la revista Environmental Health Perspectives (EHP), Gary Ginsberg y Deborah Rice argumentaron que la RfD de la NAS de 2005 no protegía la salud humana basándose en lo siguiente: [7]
Aunque en general ha habido consenso con el estudio de Greer et al. , no hay consenso con respecto al desarrollo de una dosis de referencia para el perclorato . Una de las diferencias clave resulta de cómo se considera el punto de partida (es decir, NOEL o LOAEL), o si se debe utilizar una dosis de referencia para derivar la dosis de referencia. Definir el punto de partida como NOEL o LOAEL tiene implicaciones cuando se trata de aplicar factores de seguridad apropiados al punto de partida para derivar la dosis de referencia. [8]
En 2010, el Departamento de Protección Ambiental de Massachusetts estableció un RfD 10 veces menor (0,07 μg/kg/día) utilizando un factor de incertidumbre mucho más alto de 100. También calcularon un valor para el agua potable de los bebés, algo que ni la EPA de EE. UU. ni CalEPA han hecho. [9]
