La deficiencia de LRBA es un trastorno genético poco común del sistema inmunitario . Este trastorno es causado por una mutación en el gen LRBA . LRBA significa “ proteína de anclaje similar al beige y sensible a lipopolisacáridos (LPS)”. Esta afección se caracteriza por autoinmunidad , linfoproliferación y deficiencia inmunitaria . Fue descrita por primera vez por Gabriela López-Herrera del University College de Londres en 2012. [1] Los investigadores del laboratorio del Dr. Michael Lenardo en el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, los Institutos Nacionales de Salud y el Dr. Michael Jordan en el Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati describieron posteriormente esta afección y su terapia en 2015. [2]
La deficiencia de LRBA se presenta como un síndrome de autoinmunidad, linfoproliferación y deficiencia inmunitaria humoral. Los problemas clínicos predominantes incluyen púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), anemia hemolítica autoinmune (AHAI) y una enteropatía autoinmune . [1] Antes del descubrimiento de estas mutaciones genéticas, a los pacientes se les diagnosticaba inmunodeficiencia variable común (IDCV), que se caracteriza por niveles bajos de anticuerpos e infecciones recurrentes. Las infecciones afectan principalmente al tracto respiratorio, ya que muchos pacientes padecen enfermedad pulmonar crónica, neumonías y bronquiectasias. También se observa enfermedad pulmonar intersticial linfocítica (EPI), que complica la respiración y conduce al deterioro de la función pulmonar y la mortalidad. [2] Las infecciones también pueden ocurrir en otros sitios, como los ojos, la piel y el tracto gastrointestinal. Muchos pacientes padecen diarrea crónica y enfermedad inflamatoria intestinal . Otras características clínicas pueden incluir hepatoesplenomegalia , verrugas recurrentes, retraso del crecimiento, dermatitis alérgica y artritis. [1] Cabe destacar que la deficiencia de LRBA también se ha asociado con diabetes mellitus tipo 1. [2] Existe una superposición fenotípica clínica significativa con la enfermedad causada por haploinsuficiencia de CTLA4 . Dado que la pérdida de LRBA da como resultado una pérdida de la proteína CTLA4, el síndrome de desregulación inmunitaria de los pacientes con deficiencia de LRBA se puede atribuir a la pérdida secundaria de CTLA4. Debido a que las características predominantes de la enfermedad incluyen enfermedad mediada por autoanticuerpos (AIHA, ITP), defectos de Treg (similares a los encontrados en pacientes con haploinsuficiencia de CTLA4), infiltración autoinmune (de órganos no linfoides, también similar a la encontrada en pacientes con haploinsuficiencia de CTLA4) y enteropatía, la enfermedad se ha denominado LATAIE por deficiencia de LRBA con autoanticuerpos, defectos de Treg, infiltración autoinmune y enteropatía.
La deficiencia de LRBA es causada por mutaciones bialélicas de pérdida de función en el gen LRBA . LRBA se asigna al cromosoma humano 4q31.3, tiene 58 exones y codifica una de las proteínas intracelulares más grandes, LRBA. [2] [3] [4] La proteína LRBA pertenece a una subfamilia distinta de proteínas caracterizadas por un dominio "beige y CHS", o BEACH, seguido de dominios WD40 repetidos en el extremo carboxiterminal . [5] Se ha descubierto que estas proteínas relacionadas que contienen BEACH regulan el tráfico de vesículas intracelulares. Estas mutaciones de pérdida de función de LRBA disminuyen o erradican la proteína LRBA en pacientes con este trastorno. [2]
Aunque la función de LRBA no se entiende completamente, recientemente se informó que esta proteína juega un papel inmunorregulador importante en la expresión, función y tráfico de la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos ( CTLA4 ). CTLA4 es una molécula efectora inmunitaria que actúa como un punto de control inhibidor de la respuesta inmunitaria . CTLA4 reside en vesículas intracelulares, o endosomas , de células T reguladoras (Tregs) que se liberan y se movilizan a la superficie celular después de la estimulación del receptor de células T. [2]
Se ha planteado la hipótesis de que la deficiencia de LRBA altera suficientemente la expresión postraduccional de CTLA4 , ya que la abundancia de proteína CTLA4 en pacientes es significativamente menor que lo normal. La supresión de LRBA en células de tipo salvaje también conduce a una pérdida postraduccional de la proteína CTLA4. Los estudios de co-inmunoprecipitación sugieren que LRBA se une a la cola citoplasmática de CTLA4. Al unirse a la cola, LRBA puede proteger y regular la degradación de CTLA4 al bloquear su tráfico a los lisosomas para su degradación. [2]
La deficiencia de LRBA se hereda de forma autosómica recesiva . En este tipo de herencia, deben estar presentes dos copias de un gen anormal para que se desarrolle la enfermedad. Por lo general, esto significa que ambos padres de un niño afectado son portadores silenciosos de un gen anormal. Esto también explica por qué los casos notificados de deficiencia de LRBA a menudo han implicado homocigosidad por consanguinidad o comunidades geográficamente aisladas.
Los padres de un niño con deficiencia de LRBA tienen un 25% de probabilidades de tener otro hijo afectado en cada embarazo. Este riesgo es independiente del estado de los hijos anteriores. Por ejemplo, si los dos primeros hijos de una familia están afectados, el próximo hijo tiene el mismo riesgo del 25% de heredar la mutación. Todos los individuos afectados tienen dos copias anormales de LRBA . Los niños que heredan solo una copia anormal de LRBA no desarrollarán deficiencia de LRBA aunque puedan tener hijos afectados, en particular si se casan dentro de la familia.
Los pacientes muestran niveles de inmunoglobulina IgG, IgA e IgM marcadamente bajos .
Una nueva investigación ha identificado un tratamiento aparentemente exitoso para la deficiencia de LRBA al dirigirse a CTLA4. Abatacept , un fármaco aprobado para la artritis reumatoide, imita la función de CTLA4 y se ha descubierto que revierte los síntomas potencialmente mortales. [2] El estudio incluyó a nueve pacientes que mostraron un estado clínico mejorado y detuvieron las afecciones inflamatorias con complicaciones infecciosas o autoinmunes mínimas. El estudio también sugiere que las terapias como la cloroquina o la hidroxicloroquina, que inhiben la degradación lisosomal, también pueden resultar efectivas. [2] Se requieren cohortes más grandes para validar aún más estos enfoques terapéuticos como tratamientos efectivos a largo plazo para este trastorno.