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Darío Angelo Alberto Vignali

Dario Angelo Alberto Vignali es un inmunólogo y académico británico-estadounidense. Es el presidente del Departamento de Inmunología de la Universidad de Pittsburgh , donde también es profesor distinguido y titular de la Cátedra Frank Dixon de Inmunología del Cáncer. También es director asociado de Estrategia Científica y codirector del Programa de Inmunología e Inmunoterapia del Cáncer en el Centro Oncológico Hillman de la UPMC . [1]

Vignali es más conocido por su investigación en inmunología del cáncer, autoinmunidad , señalización de células T y mecanismos inmunológicos inhibidores. Ha publicado en revistas académicas, incluidas Nature , Nature Immunology , Nature Cancer , Nature Biotechnology , Nature Methods , Science , Science Translational Medicine , Science Immunology , Science Signaling , Cell and Immunity . [2] Además, ha sido un investigador altamente citado anualmente desde 2016. [3]

Vignali recibió el premio Merrill J. Egorin Excellence in Scientific Leadership Award de 2018, [4] y el premio PNC Elsie Hillman Distinguished Scholar Award de 2019. [5]

Educación

Vignali obtuvo una licenciatura en Inmunología y Microbiología Médica de la Universidad de East London (anteriormente Politécnico de North East London) en 1985. Más tarde, en 1988, completó su doctorado en Inmunología de Enfermedades Infecciosas de la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres, Universidad de Londres . [1]

Carrera

De 1993 a 1999, ocupó el puesto de miembro asistente en el Departamento de Inmunología del St. Jude Children's Research Hospital , y al mismo tiempo se desempeñó como profesor asistente en el Departamento de Patología del Centro Médico de la Universidad de Tennessee . Pasó al rol de miembro asociado de 1999 a 2008 en el St. Jude Children's Research Hospital, y también asumió el rol de profesor asociado en el Departamento de Patología del Centro Médico de la Universidad de Tennessee de 2000 a 2009. Posteriormente, ocupó el cargo de vicepresidente y miembro del Departamento de Inmunología del St. Jude Children's Research Hospital de 2008 a 2014, junto con su cátedra en el Departamento de Patología del Centro Médico de la Universidad de Tennessee. [1]

En 2014, Vignali se mudó a Pittsburgh para convertirse en vicepresidente y profesor del Departamento de Inmunología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh y codirector del Programa de Inmunología del Cáncer en el Centro Oncológico Hillman de UPMC. Ocupa la Cátedra Frank Dixon de Inmunología del Cáncer desde 2017, mientras que también se desempeña como codirector del Programa de Inmunología e Inmunoterapia del Cáncer y director asociado de Estrategia Científica desde 2018. Además, asumió los roles de Profesor Distinguido de Inmunología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh en 2021 y Presidente del Departamento de Inmunología en 2023. [1]

Las investigaciones de Vignali han dado lugar a la concesión de 15 patentes (11 en EE. UU.) que abarcan LAG3, NRP1 e IL35. Además, es cofundador de empresas como Potenza Therapeutics, Tizona Therapeutics y Novasenta. [6]

Investigación

Las contribuciones de Vignali abarcan áreas distintas, explorando aspectos de la inmunología básica y traslacional, con un enfoque en el cáncer y las enfermedades autoinmunes . [2]

Receptores inhibidores

Vignali ha estudiado el gen inhibidor 3 de activación de linfocitos (LAG3), y ha obtenido información que demuestra, en particular, el papel del LAG3 en la regulación de la actividad y la función de las células Treg. [7] Su investigación de 2012 descubrió la cooperación sinérgica de los agentes anti-LAG3 y anti-PD1 en la limitación de la inmunidad antitumoral en modelos de cáncer. [8] Este descubrimiento se amplió en sus estudios posteriores, en los que mostró la potencia del LAG3 como receptor inhibidor cuando la metaloproteasa ADAM10 no podía desprenderse de la superficie celular, destacando la capacidad del LAG3 para servir como un factor de resistencia que limita la eficacia de los inmunoterapéuticos anti-PD1. [9] Este estudio no solo subrayó el potencial terapéutico de la focalización de LAG3, sino que también impulsó el inicio de un ensayo clínico, RELATIVITY-047, que evaluaba la eficacia de anti-LAG3 (Relatlimab) en combinación con anti-PD1 (Nivolumab) en pacientes con melanoma metastásico que no habían recibido terapia previamente. Su investigación también se centró en la función reguladora de LAG3 en enfermedades autoinmunes, [10] y exploró otros receptores inhibidores como PD1 y NRP1. [11] Además, su investigación examinó los mecanismos moleculares subyacentes a los efectos supresores de LAG3 en la señalización de células T, revelando que LAG3 inhibe la función de las células T al interrumpir la señalización del correceptor-TCR a través de la alteración del pH y la disociación de Lck de CD4 o CD8, independientemente de su ligando canónico complejo mayor de histocompatibilidad clase II. [12] Además, su investigación sobre el mantenimiento de un programa similar al agotamiento en las células T por LAG3 ha proporcionado información sobre la regulación de la función de las células T en diversos contextos de enfermedad. [13]

Células T reguladoras

El laboratorio de Vignali ha realizado esfuerzos para dilucidar las vías cruciales para controlar la función de las células T reguladoras (Treg), particularmente dentro de contextos tumorales, para identificar objetivos potenciales para la inmunoterapia. Su investigación resultó en dos desarrollos importantes. En 2007, identificó la interleucina-35 (IL-35) como una nueva citocina inhibidora producida por las células T reguladoras. [14] Investigaciones posteriores revelaron que la IL-35 desempeña un papel fundamental en la generación de un subconjunto de células T reguladoras inducidas denominado iTr35, que parecía ser abundante dentro del microambiente tumoral (TME). [15] Además, su grupo fue el primero en descubrir el receptor de IL-35 y dilucidar su vía de señalización distintiva. [16] Recientemente, su trabajo ha demostrado que neutralizar IL-35 o eliminarlo selectivamente en las células T reguladoras restringe el crecimiento tumoral en varios modelos de cáncer y conduce a una expresión disminuida de receptores inhibidores (IR) en los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL). [17] Su trabajo también ha demostrado que dentro del TME, distintas subpoblaciones de Treg producen tanto IL-35 como IL-10, y estas citocinas impulsan en colaboración la expresión de múltiples IR (como PD1, LAG3, TIM3 y TIGIT) en las células T efectoras, y el proceso está regulado por BLIMP. [18]

En 2013, el grupo de Vignali fue pionero en la identificación de una vía que involucra a la neuropilina-1 (NRP1) y la semaforina-4a (SEMA4A), crucial para mantener la estabilidad, la función y la supervivencia de las células Treg intratumorales. [19] Esta investigación demostró que la eliminación genética de NRP1 específicamente en las células Treg hace que los modelos preclínicos sean en gran medida resistentes al crecimiento tumoral, sin provocar enfermedades autoinmunes o inflamatorias típicamente asociadas con la pérdida de células Treg. Es importante destacar que esta vía parece prescindible para el mantenimiento de la tolerancia periférica. Además, se demostró que la citocina interferón-gamma (IFN) es un impulsor primario de la fragilidad de las células Treg, que estaba limitada por NRP1 en el TME R. [20] Posteriormente , su grupo demostró que la expresión de NRP1 en las células Treg humanas se asociaba con frecuencia con peores resultados y las células Treg NRP1+ eran más supresoras. [21] Además, sus hallazgos también demostraron que apuntar a Nrp1 o Sema4a impide significativamente el crecimiento del tumor, lo que sugiere vías prometedoras para una mayor validación y pruebas preclínicas. [19]

Señalización y función del receptor de células T

En 2000, el grupo de Vignali demostró que, si bien la modulación negativa del TCR ocurre después de la ligadura por complejos MHC:péptido, es impulsada principalmente por la prevención del reciclaje en lugar de por una mayor internalización, destacando el papel de la internalización constitutiva en la ligadura en serie y los mecanismos de activación de las células T. [22] En su investigación de 2008, se reveló que la cantidad de ITAM citoplasmáticos en el complejo TCR-CD3 influye significativamente en la función de las células T, previniendo la autoinmunidad y asegurando la homeostasis inmunológica a través de mecanismos de tolerancia central. [23] Su trabajo de 2010 investigó la regulación de la expresión del complejo TCR:CD3 durante el desarrollo de las células T, demostrando que la ubiquitinación constitutiva en timocitos inmaduros, mediada por vías moleculares específicas, controla con precisión los niveles de TCR e influye en los umbrales de señalización cruciales para la maduración y función de las células inmunes. [24] Además, su investigación de 2013 propuso que las vías iniciadas por el TCR para la secreción y proliferación de citocinas son distintas y están coordinadas por la multiplicidad de ITAM fosforilados en el complejo TCR-CD3. [25]

Inmunología de sistemas

Como parte de su investigación en inmunología de sistemas, Vignali investigó los perfiles transcripcionales de las células inmunes en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello HPV-positivo y HPV-negativo. El estudio destacó firmas divergentes entre ciertos tipos de células e identificó una firma de expresión génica de células auxiliares foliculares CD4+ T asociada con una supervivencia libre de progresión más prolongada. [26] En su estudio colaborativo de 2020 con el grupo Bruno, su equipo examinó el papel de las células B en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) y encontró diferencias fenotípicas distintivas entre los tumores HPV-positivos y HPV-negativos, con tumores HPV+ mostrando una mayor presencia de células B del centro germinal y estructuras linfoides terciarias, correlacionadas con una mejor supervivencia y producción de anticuerpos dirigidos a los antígenos virales del HPV. [27] En 2022, su estudio colaborativo con el grupo Oesterreich sobre el cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo (ER+) destacó que los macrófagos, no las células T, dominan el microambiente tumoral, con una interacción entre los macrófagos y las células T que se correlaciona con una supervivencia libre de enfermedad más prolongada en el carcinoma ductal invasivo pero no en el carcinoma lobulillar invasivo. [28]

Inmunobiología sintética del cáncer

Vignali ha hecho contribuciones a la inmunología y la medicina traslacional al avanzar metodologías como los ensayos de citocinas multiplexados basados ​​en microesferas. [29] Además, su grupo investigó y popularizó el uso de sistemas de expresión multicistrónicos "autoescindibles" basados ​​en péptidos 2A en vectores virales y modelos preclínicos. [30] Su investigación también resultó en la creación de una técnica para producir "retrogenia de TCR", simplificando el uso de vectores multicistrónicos conectados por secuencias 2A en la inmunoterapia de células T adoptivas basada en TCR o CAR para el cáncer. [31] Además, su grupo también desarrolló un método para el análisis rápido de la selección de células T in vivo utilizando retrogenia de receptores de células T. [32]

Premios y honores

Artículos seleccionados

Referencias

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  2. ^ ab "Dario Vignali". académico.google.com .
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