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6-Diazo-5-oxo-L-norleucina

El 6-diazo-5-oxo- L -norleucina ( DON ) es un antagonista de la glutamina , que se aisló originalmente de Streptomyces en una muestra de suelo peruano. Este compuesto diazo se biosintetiza a partir de la lisina por tres enzimas en bacterias. [2] Es uno de los aminoácidos no proteinogénicos más famosos y fue caracterizado en 1956 por Henry W Dion et al., [3] quien sugirió un posible uso en la terapia del cáncer. Esta eficacia antitumoral se confirmó en diferentes modelos animales. [4] El DON se probó como agente quimioterapéutico en diferentes estudios clínicos, pero nunca fue aprobado. En 2019, se demostró que el DON mata las células tumorales mientras revierte los síntomas de la enfermedad y mejora la supervivencia general en el glioblastoma experimental en etapa tardía en ratones, cuando se combina con una dieta cetogénica restringida en calorías . [5]

Química

El DON es un polvo amarillento soluble en agua, que se puede disolver también en soluciones acuosas de metanol , acetona o etanol , pero la disolución en alcoholes absolutos es difícil. Las soluciones de al menos 50 μM de DON en NaCl al 0,9 % son ligeramente amarillentas. La forma cristalina aparece como agujas verdosas amarillentas. La rotación específica es [α] 26 D +21° (c = 5,4 % en H 2 O). En tampón de fosfato, pH 7 son los máximos de absorción ultravioleta a 274 nm (E1%1 cm. 683) y 244 nm (E1%1 cm 376). [3] [6]

Bioquímica

El DON se utiliza como inhibidor de diferentes enzimas que utilizan glutamina. Debido a su similitud con la glutamina, puede ingresar a los centros catalíticos de estas enzimas y las inhibe mediante unión covalente o, más precisamente, mediante alquilación . [7] [8] La siguiente tabla ofrece un resumen de los objetivos del DON.

Farmacología

El DON es un inhibidor citotóxico de muchas enzimas de la síntesis de nucleótidos . Se ha podido demostrar in vitro que el tratamiento con DON provoca apoptosis o muerte celular programada. Se han investigado diferentes vías; se ha podido demostrar que la membrana mitocondrial interna se dañaba [14] y que se producían roturas de una sola cadena de ADN [15] . El modo de acción exacto sigue sin estar claro y se necesitan más investigaciones.

El DON no ha sido aprobado como agente farmacéutico; sin embargo, se ha probado en combinación con una glutaminasa recombinante en ensayos clínicos para el tratamiento de diferentes tumores sólidos. [16]

Véase también

Referencias

  1. ^ "CID 5359375". PubChem . Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos.
  2. ^ Kawai S, Sugaya Y, Hagihara R, Tomita H, Katsuyama Y, Ohnishi Y (abril de 2021). "Vía biosintética completa de la alazopeptina, un tripéptido que consta de dos moléculas de 6-diazo-5-oxo-l-norleucina y una molécula de alanina". Angewandte Chemie . 60 (18): 10319–10325. doi :10.1002/anie.202100462. PMID  33624374. S2CID  232039107.
  3. ^ ab Dion HW, Fusari SA, Jakubowski ZL, Zora JG, Bartz QR, et al. (1954). 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, una nueva sustancia inhibidora de tumores. II: Aislamiento y caracterización . Antibióticos y quimioterapia . Vol. 78. págs. 3075–7.
  4. ^ Yoshioka K, Takehara H, Okada A, Komi N (junio de 1992). "Los antagonistas de la glutamina con una dieta deficiente en glutamina y aspartato reducen el crecimiento tumoral". The Tokushima Journal of Experimental Medicine . 39 (1–2): 69–76. PMID  1412455.
  5. ^ Mukherjee P, Augur ZM, Li M, Hill C, Greenwood B, Domin MA, et al. (29 de mayo de 2019). "Beneficio terapéutico de combinar una dieta cetogénica restringida en calorías y la focalización de la glutamina en el glioblastoma experimental en etapa avanzada". Communications Biology . 2 (1): 200. doi :10.1038/s42003-019-0455-x. PMC 6541653 . PMID  31149644. 
  6. ^ DeWald HA, Moore AM (agosto de 1958). "6-Diazo-5-oxo-L-norleucina, una nueva sustancia inhibidora de tumores. Preparación de las formas L, D y DL 1b ". Revista de la Sociedad Química Americana . 80 (15): 3941–3945. doi :10.1021/ja01548a036.
  7. ^ abcdefghi Pinkus LM (1977). "Sitios de unión de glutamina". Marcado por afinidad . Métodos en enzimología. Vol. 46. págs. 414–27. doi :10.1016/S0076-6879(77)46049-X. ISBN 978-0-12-181946-0. Número de identificación personal  909432.
  8. ^ Ortlund E, Lacount MW, Lewinski K, Lebioda L (febrero de 2000). "Las reacciones de la glutaminasa-asparaginasa de Pseudomonas 7A con análogos diazo de glutamina y asparagina dan como resultado inhibiciones covalentes inesperadas y sugieren una tríada catalítica inusual Thr-Tyr-Glu". Bioquímica . 39 (6): 1199–1204. doi :10.1021/bi991797d. PMID  10684596.
  9. ^ ab Eidinoff ML, Knoll JE, Marano B, Cheong L (1 de enero de 1958). "Estudios de pirimidinas: I. Efecto de DON (6-diazo-5-oxo-l-norleucina) en la incorporación de precursores en pirimidinas de ácidos nucleicos". Investigación sobre el cáncer . 18 (1): 105–109.
  10. ^ Levenberg B, Melnick I, Buchanan JM (marzo de 1957). "Biosíntesis de las purinas. XV. El efecto de la aza-L-serina y la 6-diazo-5-oxo-L-norleucina en la biosíntesis de ácido inosínico de novo". The Journal of Biological Chemistry . 225 (1): 163–176. doi : 10.1016/S0021-9258(18)64919-1 . PMID  13416227.
  11. ^ abc Ahluwalia GS, Grem JL, Hao Z, Cooney DA (1990). "Metabolismo y acción de los agentes anticancerígenos análogos de aminoácidos". Farmacología y terapéutica . 46 (2): 243–271. doi :10.1016/0163-7258(90)90094-I. PMID  2108451.
  12. ^ Barclay RK, Phillipps MA (febrero de 1966). "Efectos de la 6-diazo-5-oxol-norleucina y otros inhibidores tumorales en la biosíntesis de nicotinamida adenina dinucleótido en ratones". Cancer Research . 26 (2): 282–286. PMID  4285554.
  13. ^ Rosenbluth RJ, Cooney DA, Jayaram HN, Milman HA, Homan ER (agosto de 1976). "DON, CONV y DONV-II. Inhibición de la L-asparagina sintetasa in vivo". Farmacología bioquímica . 25 (16): 1851–1858. doi :10.1016/0006-2952(76)90189-1. PMID  9091.
  14. ^ Wu F, Lukinius A, Bergström M, Eriksson B, Watanabe Y, Långström B (julio de 1999). "Un mecanismo detrás del efecto antitumoral de la 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (DON): alteración de las mitocondrias". Revista Europea del Cáncer . 35 (7): 1155–1161. doi :10.1016/S0959-8049(99)00099-4. PMID  10533463.
  15. ^ Hiramoto K, Fujino T, Kikugawa K (junio de 1996). "Escisión de la cadena de ADN por el antibiótico inhibidor de tumores 6-diazo-5-oxo-L-norleucina". Mutation Research . 360 (2): 95–100. doi :10.1016/0165-1161(95)00073-9. PMID  8649470.
  16. ^ Mueller C, Al-Batran S, Jaeger E, Schmidt B, Bausch M, Unger C, Sethuraman N (2008). "Un estudio de fase IIa de glutaminasa pegilada (PEG-PGA) más 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (DON) en pacientes con tumores sólidos refractarios avanzados". J Clin Oncol . 26 (20 de mayo Suppl): abstr 2533. doi :10.1200/jco.2008.26.15_suppl.2533.