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Heterómero del receptor de dopamina D1-D2

El heterómero del receptor de dopamina D 1 –D 2 es un heterómero de receptor que consta de protómeros D 1 y D 2 .

Estructura

Los receptores D 1 y D 2 interactúan principalmente a través de aminoácidos discretos en las regiones citoplasmáticas de cada receptor, sin participación de partes transmembrana. El bucle intracelular 3 del receptor D 2 contiene dos residuos de arginina adyacentes , mientras que la cola carboxilo del receptor D 1 posee dos residuos de ácido glutámico adyacentes . Los dos receptores pueden formar un complejo heterómero a través de un puente salino entre el resto guanidina y el grupo carboxílico. [1]

Transducción de señales

La señalización del heterómero del receptor D 1 –D 2 es distinta de la de los monómeros del receptor original. Comprende el acoplamiento de G q/11 , la activación de la fosfolipasa C , la liberación de calcio intracelular de las reservas sensibles al receptor de trifosfato de inositol , la activación de CaMKII [2] y la producción de BDNF . [3] En comparación, la señalización del heterómero homólogo del receptor D 5 –D 2 implica la entrada de calcio extracelular. [4]

Fisiología

El receptor D 1 –D 2 está regulado positivamente en individuos con depresión mayor y, especialmente, la proporción del receptor D 1 –D 2 con respecto al receptor D 1 está marcadamente desplazada hacia el heterómero. Contrarrestar esta regulación positiva disminuye los síntomas depresivos. La alteración del heterómero se puede lograr directamente mediante ligandos que interactúan con la interfaz citoplasmática, menos directamente mediante ligandos que se dirigen al sitio de unión extracelular o indirectamente como un efecto posterior del tratamiento antidepresivo clásico. [5] Un estudio encontró resultados negativos con respecto a un cambio del acoplamiento Gs/a a la señalización Gq/11; por lo que dicha dinámica podría estar mediada por cascadas dependientes de AMPc en lugar de la regulación de la fosfolipasa C. [6]

El THC crónico aumentó la cantidad de neuronas que expresan heterómeros D1-D2 y la cantidad de heterómeros dentro de neuronas individuales en el cuerpo estriado de monos adultos. [7]

Ligandos

Referencias

  1. ^ O'Dowd BF, Ji X, Nguyen T, George SR (enero de 2012). "Dos aminoácidos en cada una de las regiones citoplasmáticas del receptor de dopamina D1 y D2 están involucrados en la formación del heterómero D1-D2". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 417 (1): 23–8. doi :10.1016/j.bbrc.2011.11.027. PMC  4243167 . PMID  22100647.
  2. ^ Ng J, Rashid AJ, So CH, O'Dowd BF, George SR (enero de 2010). "Activación de la proteína quinasa IIalfa dependiente de calcio / calmodulina en el cuerpo estriado por el complejo heteromérico del receptor de dopamina D1-D2". Neurociencia . 165 (2): 535–41. doi :10.1016/j.neuroscience.2009.10.017. PMC 2814448 . PMID  19837142. 
  3. ^ Hasbi A, Fan T, Alijaniaram M, Nguyen T, Perreault ML, O'Dowd BF, George SR (diciembre de 2009). "La cascada de señalización de calcio vincula el heterómero del receptor de dopamina D1-D2 con la producción de BDNF estriatal y el crecimiento neuronal". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (50): 21377–82. Código Bib : 2009PNAS..10621377H. doi : 10.1073/pnas.0903676106 . PMC 2795506 . PMID  19948956. 
  4. ^ Hasbi A, O'Dowd BF, George SR (febrero de 2010). "La heteromerización de los receptores de dopamina D2 con receptores de dopamina D1 o D5 genera señalización de calcio intracelular por diferentes mecanismos". Opinión actual en farmacología . 10 (1): 93–9. doi :10.1016/j.coph.2009.09.011. PMC 2818238 . PMID  19897420. 
  5. ^ Pei L, Li S, Wang M, Diwan M, Anisman H, Fletcher PJ y col. (Diciembre de 2010). "Desacoplar el complejo del receptor de dopamina D1-D2 ejerce efectos similares a los de los antidepresivos". Medicina de la Naturaleza . 16 (12): 1393–5. doi :10.1038/nm.2263. PMID  21113156. S2CID  205387382.
  6. ^ Frederick AL, Yano H, Trifilieff P, Vishwasrao HD, Biezonski D, Mészáros J, et al. (noviembre de 2015). "Evidencia contra los heterómeros del receptor de dopamina D1/D2". Psiquiatría molecular . 20 (11): 1373–85. doi :10.1038/mp.2014.166. PMC 4492915 . PMID  25560761. 
  7. ^ Hasbi A, Madras BK, Bergman J, Kohut S, Lin Z, Withey SL, George SR (enero de 2020). "El Δ-tetrahidrocannabinol aumenta el heterómero del receptor de dopamina D1-D2 y provoca una reprogramación fenotípica en las neuronas estriatales de primates adultos". iCiencia . 23 (1): 100794. Código bibliográfico : 2020iSci...23j0794H. doi :10.1016/j.isci.2019.100794. PMC 6971351 . PMID  31972514. 
  8. ^ Rashid AJ, So CH, Kong MM, Furtak T, El-Ghundi M, Cheng R, et al. (Enero de 2007). "Los heterooligómeros del receptor de dopamina D1-D2 con una farmacología única se acoplan a una rápida activación de Gq/11 en el cuerpo estriado". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (2): 654–9. Código Bib : 2007PNAS..104..654R. doi : 10.1073/pnas.0604049104 . PMC 1766439 . PMID  17194762. 

Otras lecturas