Las ciclinas son proteínas que controlan la progresión de una célula a través del ciclo celular activando las quinasas dependientes de ciclina (CDK). [1]
Las ciclinas fueron descubiertas originalmente por R. Timothy Hunt en 1982 mientras estudiaba el ciclo celular de los erizos de mar. [2] [3]
En una entrevista para "The Life Scientific" (emitida el 13/12/2011) presentada por Jim Al-Khalili , R. Timothy Hunt explicó que el nombre "ciclina" se le dio originalmente por su afición al ciclismo. Fue sólo después de que se le dio el nombre que su importancia en el ciclo celular se hizo evidente. Como era apropiado, el nombre se mantuvo. [4] R. Timothy Hunt : "Por cierto, el nombre ciclina, que acuñé, fue en realidad una broma, es porque me gustaba mucho el ciclismo en ese momento, pero las ciclinas iban y venían en la célula..." [4]
Las ciclinas se denominaron originalmente así porque su concentración varía de manera cíclica durante el ciclo celular. (Tenga en cuenta que las ciclinas ahora se clasifican de acuerdo con su estructura de caja de ciclina conservada, y no todas estas ciclinas cambian de nivel a lo largo del ciclo celular. [5] ) Las oscilaciones de las ciclinas, es decir, las fluctuaciones en la expresión del gen de la ciclina y la destrucción por la vía del proteasoma mediada por la ubiquitina, inducen oscilaciones en la actividad de Cdk para impulsar el ciclo celular. Una ciclina forma un complejo con Cdk, que comienza a activarse, pero la activación completa también requiere fosforilación. La formación del complejo da como resultado la activación del sitio activo de Cdk . Las ciclinas en sí mismas no tienen actividad enzimática, pero tienen sitios de unión para algunos sustratos y dirigen las Cdk a ubicaciones subcelulares específicas. [5]
Las ciclinas, cuando se unen a las quinasas dependientes , como la proteína p34 / cdc2 / cdk1 , forman el factor promotor de la maduración . Los MPF activan otras proteínas a través de la fosforilación . Estas proteínas fosforiladas, a su vez, son responsables de eventos específicos durante la división celular, como la formación de microtúbulos y la remodelación de la cromatina . Las ciclinas se pueden dividir en cuatro clases según su comportamiento en el ciclo celular de las células somáticas de vertebrados y las células de levadura: ciclinas G1, ciclinas G1/S, ciclinas S y ciclinas M. Esta división es útil cuando se habla de la mayoría de los ciclos celulares, pero no es universal ya que algunas ciclinas tienen diferentes funciones o tiempos en diferentes tipos de células.
Las ciclinas G1/S aumentan a finales de la fase G1 y disminuyen a principios de la fase S. El complejo Cdk-ciclina G1/S comienza a inducir los procesos iniciales de replicación del ADN, principalmente deteniendo los sistemas que impiden la actividad de Cdk en la fase S en G1. Las ciclinas también promueven otras actividades para hacer progresar el ciclo celular, como la duplicación del centrosoma en vertebrados o el cuerpo polar del huso en levaduras. El aumento en la presencia de ciclinas G1/S va acompañado de un aumento en las ciclinas S.
Las ciclinas G1 no se comportan como las demás ciclinas, ya que sus concentraciones aumentan gradualmente (sin oscilaciones) a lo largo del ciclo celular en función del crecimiento celular y de las señales externas reguladoras del crecimiento. La presencia de ciclinas G coordina el crecimiento celular con la entrada a un nuevo ciclo celular.
Las ciclinas S se unen a Cdk y el complejo induce directamente la replicación del ADN. Los niveles de ciclinas S se mantienen altos, no solo durante la fase S, sino también durante la G2 y la mitosis temprana para promover los eventos tempranos de la mitosis.
Las concentraciones de ciclina M aumentan a medida que la célula comienza a entrar en mitosis y las concentraciones alcanzan su punto máximo en la metafase. Los cambios celulares en el ciclo celular, como el ensamblaje de husos mitóticos y la alineación de las cromátidas hermanas a lo largo de los husos, son inducidos por complejos de ciclina M-Cdk. La destrucción de ciclinas M durante la metafase y la anafase, después de que se satisface el punto de control de ensamblaje del huso, provoca la salida de la mitosis y la citocinesis. [6] La expresión de ciclinas detectadas inmunocitoquímicamente en células individuales en relación con el contenido de ADN celular (fase del ciclo celular), [7] o en relación con el inicio y la terminación de la replicación del ADN durante la fase S, se puede medir mediante citometría de flujo . [8]
El herpesvirus del sarcoma de Kaposi ( KSHV ) codifica una ciclina de tipo D (ORF72) que se une a CDK6 y es probable que contribuya a los cánceres relacionados con el KSHV. [9]
Las ciclinas son generalmente muy diferentes entre sí en la estructura primaria, o secuencia de aminoácidos. Sin embargo, todos los miembros de la familia de las ciclinas son similares en 100 aminoácidos que componen la caja de ciclina. Las ciclinas contienen dos dominios de un pliegue todo-α similar , el primero ubicado en el extremo N-terminal y el segundo en el extremo C-terminal . Se cree que todas las ciclinas contienen una estructura terciaria similar de dos dominios compactos de 5 hélices α. El primero de los cuales es la caja de ciclina conservada, fuera de la cual las ciclinas son divergentes. Por ejemplo, las regiones amino-terminales de las ciclinas S y M contienen motivos cortos de caja de destrucción que dirigen a estas proteínas para la proteólisis en la mitosis.
Existen varias ciclinas diferentes que están activas en diferentes partes del ciclo celular y que hacen que la Cdk fosforile diferentes sustratos. También hay varias ciclinas "huérfanas" para las que no se ha identificado ningún socio de Cdk. Por ejemplo, la ciclina F es una ciclina huérfana que es esencial para la transición G 2 /M. [12] [13] Un estudio en C. elegans reveló los roles específicos de las ciclinas mitóticas. [14] [15] Cabe destacar que estudios recientes han demostrado que la ciclina A crea un entorno celular que promueve el desprendimiento de los microtúbulos de los cinetocoros en prometafase para asegurar una corrección eficiente de errores y una segregación cromosómica fiel. Las células deben separar sus cromosomas con precisión, un evento que depende de la unión biorientada de los cromosomas a los microtúbulos del huso a través de estructuras especializadas llamadas cinetocoros. En las primeras fases de la división, existen numerosos errores en cómo los cinetocoros se unen a los microtúbulos del huso. Las uniones inestables promueven la corrección de errores al causar un desprendimiento, realineamiento y re-adherencia constante de los microtúbulos de los cinetocoros en las células mientras intentan encontrar la unión correcta. La proteína ciclina A gobierna este proceso al mantenerlo en marcha hasta que se eliminan los errores. En células normales, la expresión persistente de ciclina A impide la estabilización de los microtúbulos unidos a los cinetocoros incluso en células con cromosomas alineados. A medida que los niveles de ciclina A disminuyen, las uniones de los microtúbulos se vuelven estables, lo que permite que los cromosomas se dividan correctamente a medida que avanza la división celular. Por el contrario, en las células deficientes en ciclina A, las uniones de los microtúbulos se estabilizan prematuramente. En consecuencia, estas células pueden no corregir errores, lo que conduce a tasas más altas de segregación incorrecta de cromosomas. [16]
Hay dos grupos principales de ciclinas:
Los subtipos específicos de ciclina junto con su CDK correspondiente (entre paréntesis) son:
Además, la siguiente proteína humana contiene un dominio de ciclina:
CNTD1
Leland H. Hartwell , R. Timothy Hunt y Paul M. Nurse ganaron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2001 por su descubrimiento de la ciclina y la quinasa dependiente de ciclina. [17]