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Glicina-prolina cíclica

La glicina-prolina cíclica ( cGP ) es un pequeño péptido neuroactivo que pertenece a un grupo de 2,5-dicetopiperazinas bioactivas (2,5-DKP) y también se conoce como ciclo-glicina-prolina. La cGP es un compuesto natural neutro y estable y es endógeno del cuerpo humano; se encuentra en el plasma humano, la leche materna y el líquido cefalorraquídeo. Las DKP son compuestos bioactivos que se encuentran a menudo en los alimentos. Los dipéptidos cíclicos como la 2,5 DKP se forman por la ciclización de dos aminoácidos de péptidos lineales producidos en alimentos calentados o fermentados. [1] La bioactividad de la cGP es una propiedad de los alimentos funcionales y está presente en varias matrices de alimentos, incluidas las grosellas negras. [2]

El cGP es un metabolito de la hormona factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1). Tiene una estructura cíclica, naturaleza lipofílica y es enzimáticamente estable, lo que lo convierte en un candidato más favorable para manipular el proceso de unión-liberación entre el IGF-1 y su proteína de unión, normalizando así la función del IGF-1. [3]

Familia IGF-1

El factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1) es una hormona que es estructuralmente muy similar a la insulina y media los efectos de la hormona del crecimiento (GH), afectando así el metabolismo, la regeneración y el desarrollo general. [4] La vía de señalización GH-IGF-1 es crucial en el proceso de remodelación vascular y angiogénesis, es decir, el proceso de construcción de nuevos vasos sanguíneos y, por lo tanto, ayuda a mantener la circulación sanguínea en el cuerpo. [5] [6] En el cerebro, el IGF-1 es abundante en varias células y regiones y la investigación a lo largo de los años sugiere un papel imperativo de la actividad del IGF-1 en el desarrollo neurológico, lo que lo hace crítico en el aprendizaje y la memoria. [7]

La familia IGF-1 comprende

Las aplicaciones terapéuticas del IGF-1 son limitadas debido a su escasa captación central y a sus posibles efectos secundarios. El IGF-1 que no está unido a su proteína de unión tiene una vida media muy corta y es escindido por enzimas para formar el tripéptido glicina-prolina-glutamato (GPE). Sin embargo, la inestabilidad enzimática del GPE, con una vida media plasmática de menos de 4 minutos, se escinde aún más para producir el producto final, glicina-prolina cíclica (cGP). [3] [7] [8]

Papel biológico del cGP

La producción hepática de IGF-1 está controlada por el eje hormona de crecimiento (GH)-IGF-1. [9] La mayor parte del IGF-1 circulante no está biodisponible debido a su afinidad y unión a la proteína de unión a IGF (IGFBP), principalmente IGFBP3. Por lo tanto, la bioactividad de IGF-1 está estrechamente regulada a través de la unión reversible con IGFBP3. [10] Es este proceso de unión-liberación el que determina la cantidad de IGF-1 biodisponible en circulación. El IGF-1 que no está unido se escinde en un tripéptido N-terminal, glicina-prolina-glutamato (GPE) y Des-N-IGF-1. [11] y GPE se metaboliza para dar como resultado glicina prolina cíclica (cGP). [3] [12]

El IGF-1 no unido, escindido en el extremo N-terminal, puede metabolizarse a través de una serie de reacciones enzimáticas posteriores al cGP. El extremo N-terminal es el sitio de unión del IGF-1 que permite que el cGP conserve la misma afinidad de unión con IGFBP-3 y, por lo tanto, regula la biodisponibilidad del IGF-1 a través de la unión competitiva con IGFBP3. Un aumento del cGP aumentaría la ventaja competitiva y, por lo tanto, aumentaría la cantidad de IGF-1 circulante y, por lo tanto, biodisponible. [13] [14] [15]

Las investigaciones muestran que el cGP puede normalizar la función del IGF-1 en condiciones fisiopatológicas de bioactividad del IGF-1 aumentada o disminuida. [15]

Los estudios in vitro muestran que el cGP promovió la actividad de IGF-1 cuando era insuficiente e inhibió la actividad de IGF-1 cuando era excesivo. [15]

Usos

Una revisión publicada recientemente en la revista Marine Drugs proporciona una excelente descripción general de las fuentes de cGP y sus efectos biológicos. [16] Biológicamente, el cGP está más fuertemente asociado con los beneficios cognitivos, sin embargo también tiene un papel en otras funciones biológicas, como se describe a continuación.

Cognición

La salud vascular es fundamental para mantener la función cognitiva. [6] El IGF-1 desempeña un papel esencial en la remodelación vascular del cerebro y favorece la retención cognitiva. [17] Los niveles metabólicos de IGF-1 tienden a reducirse con la edad y esta reducción parece ser un factor importante en el deterioro cognitivo en las poblaciones de mayor edad. [18] [19]

Los niveles bajos o deficientes de IGF-1 pueden normalizarse mediante cGP, restaurando su función vascular. [15] Los estudios que evaluaron los niveles de cGP, IGF-1 e IGFBP3 sugieren que la concentración de cGP y la relación molar cGP/IGF-1 se asociaron positivamente, lo que sugiere que las personas mayores con una mayor concentración plasmática de cGP (y relación molar cGP/IGF-1) tienen mejor memoria/retención cognitiva. [14]

Hipertensión

El IGF-1 desempeña un papel fundamental en el metabolismo energético y los niveles deficientes de IGF-1 están relacionados con la obesidad y la hipertensión. [20]

Ataque

Se ha informado sobre el papel del IGF-1 en el apoyo a la recuperación del accidente cerebrovascular, que es una enfermedad de origen vascular. [21] [22] Un estudio en 34 pacientes con accidente cerebrovascular informó que los pacientes con mayor concentración plasmática de cGP se recuperaron mejor en un plazo de 3 meses que aquellos con niveles más bajos de cGP. Además, los pacientes con niveles más altos de cGP también mostraron menores déficits neurológicos. [23]

Potencial terapéutico

La actividad excesiva de IGF-1 promueve la tumorogénesis [8], mientras que la actividad reducida de IGF-1 está relacionada con enfermedades como el Alzheimer [24] y el Parkinson [14] . El cGP normaliza la función autocrina de IGF-1 en condiciones patológicas y cuando hay niveles bajos de cGP en el cuerpo humano, la regulación de IGF-1 se ve comprometida. [15] Por lo tanto, es razonable suponer que el tratamiento con cGP exógeno podría ayudar a mejorar los beneficios para la salud implicados en el IGF-1. [3]

Referencias

  1. ^ Otsuka, Yuuki; Arita, Hikaru; Sakaji, Michio; Yamamoto, Kenji; Kashiwagi, Takehiro; Shimamura, Tomoko; Ukeda, Hiroyuki (2 de diciembre de 2019). "Investigación del mecanismo de formación del dipéptido cíclico que contiene prolina a partir del péptido lineal". Biociencia, biotecnología y bioquímica . 83 (12): 2355–2363. doi :10.1080/09168451.2019.1659718. PMID  31462170. S2CID  201663846.
  2. ^ Fan, Dawei; Alamri, Yassar; Liu, Karen; MacAskill, Michael; Harris, Paul; Brimble, Margaret; Dalrymple-Alford, John; Prickett, Tim; Menzies, Oliver; Laurenson, Andrew; Anderson, Tim; Guan, Jian (2 de junio de 2018). "La suplementación con antocianinas de grosella negra aumentó la glicina-prolina cíclica en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con Parkinson: tratamiento potencial para mejorar la función del factor de crecimiento similar a la insulina-1". Nutrients . 10 (6): 714. doi : 10.3390/nu10060714 . PMC 6024688 . PMID  29865234. 
  3. ^ abcd Tran, Loi Hung (19 de junio de 2007). "Patente de EE. UU. n.° 7232798: Neuroprotección y neurogénesis mediante la administración de prolilglicina cíclica". Oficina de Patentes y Marcas de EE. UU. (Fecha de prioridad: 13 de noviembre de 2001): Fecha de presentación: 12 de noviembre de 2002.
  4. ^ Laron, Z (1 de octubre de 2001). "Factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1): una hormona del crecimiento". Patología molecular . 54 (5): 311–316. doi :10.1136/mp.54.5.311. PMC 1187088 . PMID  11577173. 
  5. ^ Lin, Shiyu; Zhang, Qi; Shao, Xiaoru; Zhang, Tao; Xue, Changyue; Shi, Sirong; Zhao, Dan; Lin, Yunfeng (diciembre de 2017). "IGF-1 promueve la angiogénesis en el sistema de cocultivo de células madre derivadas de tejido adiposo/células endoteliales con activación de la vía de señalización PI 3K/Akt". Proliferación celular . 50 (6). doi :10.1111/cpr.12390. PMC 6529130 . PMID  28960620. S2CID  8857741. 
  6. ^ ab Guan, Jian; Harris, Paul; Brimble, Margaret; Lei, Yang; Lu, Jun; Yang, Yang; Gunn, Alistair J (3 de junio de 2015). "El papel de los neuropéptidos pequeños derivados de IGF-1 como objetivo terapéutico para trastornos neurológicos". Opinión de expertos sobre objetivos terapéuticos . 19 (6): 785–793. doi :10.1517/14728222.2015.1010514. PMID  25652713. S2CID  19257181.
  7. ^ ab Shanmugalingam, Thurkaa; Bosco, Cecilia; Ridley, Anne J.; Van Hemelrijck, Mieke (noviembre de 2016). "¿Existe un papel para el IGF-1 en el desarrollo de segundos cánceres primarios?". Cancer Medicine . 5 (11): 3353–3367. doi :10.1002/cam4.871. PMC 5119990 . PMID  27734632. 
  8. ^ Bianchi, Vittorio; Locatelli, Vittorio; Rizzi, Laura (17 de noviembre de 2017). "Efectos neurotróficos y neuroregenerativos de GH/IGF1". Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 18 (11): 2441. doi : 10.3390/ijms18112441 . PMC 5713408 . PMID  29149058. 
  9. ^ Sara, VR; Hall, K. (julio de 1990). "Factores de crecimiento similares a la insulina y sus proteínas de unión". Physiological Reviews . 70 (3): 591–614. doi :10.1152/physrev.1990.70.3.591. PMID  1694588.
  10. ^ Yamamoto, H; Murphy, LJ (diciembre de 1994). "Generación de factor de crecimiento similar a la insulina des-(1-3) I en suero por una proteasa ácida". Endocrinología . 135 (6): 2432–2439. doi :10.1210/endo.135.6.7988428. PMID  7988428.
  11. ^ Samonina, G; Ashmarin, I; Lyapina, L (agosto de 2002). "Familia de péptidos de glyproline: revisión sobre bioactividad y posibles orígenes". Patofisiología . 8 (4): 229–234. doi :10.1016/S0928-4680(02)00018-4. PMID  12100966.
  12. ^ Fan, Dawei; Krishnamurthi, Rita; Harris, Paul; Barber, P. Alan; Guan, Jian (abril de 2019). "La relación de prolina glicina cíclica plasmática/IGF-1 predice el resultado clínico y la recuperación en pacientes con accidente cerebrovascular". Anales de neurología clínica y traslacional . 6 (4): 669–677. doi :10.1002/acn3.743. PMC 6469247 . PMID  31019991. S2CID  104430959. 
  13. ^ abc Fan, Dawei; Pitcher, Toni; Dalrymple-Alford, John; MacAskill, Michael; Anderson, Tim; Guan, Jian (enero de 2020). "Los cambios en la relación molar de cGP/IGF-1 plasmático con la edad se asocian con el estado cognitivo de la enfermedad de Parkinson". Alzheimer's & Dementia . 12 (1): e12025. doi :10.1002/dad2.12025. PMC 7346731 . PMID  32671179. 
  14. ^ abcde Guan, Jian; Gluckman, Peter ; Yang, Panzao; Krissansen, Geoff; Sun, Xueying; Zhou, Yongzhi; Wen, Jingyuan ; Phillips, Gemma; Shorten, Paul R.; McMahon, Chris D.; Wake, Graeme C.; Chan, Wendy HK; Thomas, Mark F.; Ren, April; Moon, Steve; Liu, Dong-Xu (17 de marzo de 2014). "La glicina-prolina cíclica regula la homeostasis de IGF-1 alterando la unión de IGFBP-3 a IGF-1". Scientific Reports . 4 (1): 4388. Bibcode :2014NatSR...4E4388G. doi :10.1038/srep04388. PMC 3955921 . PMID  24633053. 
  15. ^ Hu, Lei; Lin, Jing; Qin, Fei; Xu, Li; Luo, Lianzhong (junio de 2024). "Explorando fuentes, funciones biológicas y aplicaciones potenciales del dipéptido cíclico marino ubicuo: una revisión concisa de la glicina-prolina cíclica". Medicamentos marinos . 22 (6): 271. doi : 10.3390/md22060271 . ISSN  1660-3397. PMC 11205142 . PMID  38921582. 
  16. ^ Lopez-Lopez, C.; LeRoith, D.; Torres-Aleman, I. (29 de junio de 2004). "El factor de crecimiento similar a la insulina I es necesario para la remodelación vascular en el cerebro adulto". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 101 (26): 9833–9838. Bibcode :2004PNAS..101.9833L. doi : 10.1073/pnas.0400337101 . PMC 470760 . PMID  15210967. 
  17. ^ Okereke, Olivia I.; Kang, Jae H.; Ma, Jing; Gaziano, J. Michael; Grodstein, Francine (noviembre de 2006). "Factor de crecimiento similar a la insulina plasmática I en la mediana edad y función cognitiva en hombres mayores". The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism . 91 (11): 4306–4312. doi : 10.1210/jc.2006-1325 . PMID  16912125.
  18. ^ Okereke, Olivia; Kang, Jae Hee; Ma, Jing; Hankinson, Susan E.; Pollak, Michael N.; Grodstein, Francine (enero de 2007). "Niveles plasmáticos de IGF-I y rendimiento cognitivo en mujeres mayores". Neurobiología del envejecimiento . 28 (1): 135–142. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2005.10.012. PMID  16337715. S2CID  44509810.
  19. ^ Karmali, Reem; Dalovisio, Andrew; Borgia, Jeffrey A.; Venugopal, Parameswaran; Kim, Brian W.; Szymanski, Kelly Grant-; Hari, Parameswaran; Lazarus, Hillard (marzo de 2015). "Todo en la familia: pistas sobre el vínculo entre el síndrome metabólico y las neoplasias hematológicas". Blood Reviews . 29 (2): 71–80. doi :10.1016/j.blre.2014.09.010. PMID  25433571.
  20. ^ Sierra, Cristina; Coca, Antonio; Schiffrin, Ernesto L. (junio de 2011). "Mecanismos vasculares en la patogénesis del accidente cerebrovascular". Current Hypertension Reports . 13 (3): 200–207. doi :10.1007/s11906-011-0195-x. PMID  21331606. S2CID  13442699.
  21. ^ Guan, J; Bennet, L; Gluckman, PD; Gunn, AJ (agosto de 2003). "Factor de crecimiento similar a la insulina-1 y lesión cerebral postisquémica". Progress in Neurobiology . 70 (6): 443–462. doi :10.1016/j.pneurobio.2003.08.002. PMID  14568359. S2CID  12719687.
  22. ^ Fan, Dawei; Krishnamurthi, Rita ; Harris, Paul; Barber, P. Alan; Guan, Jian (abril de 2019). "La relación plasmática de glicina cíclica prolina/IGF-1 predice el resultado clínico y la recuperación en pacientes con accidente cerebrovascular". Anales de neurología clínica y traslacional . 6 (4): 669–677. doi :10.1002/acn3.743. PMC 6469247. PMID 31019991.  S2CID 104430959  . 
  23. ^ Kang, Dalí; Waldvogel, Henry J.; Wang, Ao; Fan, Dawei; Faull, Richard LM; Curtis, Mauricio A.; Acortar, Paul R.; Guan, Jian (mayo de 2021). "La regulación autocrina del factor de crecimiento similar a la insulina-1 en el cerebro humano de la enfermedad de Alzheimer". Psiconeuroendocrinología . 127 : 105191. doi : 10.1016/j.psyneuen.2021.105191. PMID  33706042. S2CID  232116896.