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CUL3

Cullin 3 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CUL3 . [5] [6] [7]

La proteína Cullin 3 pertenece a la familia de las cullinas que en los mamíferos contiene ocho proteínas (Cullin 1, Cullin 2, Cullin 3, Cullin 4A, Cullin 4B, Cullin 5, Cullin 7 y Cullin 9). [8] Las proteínas Cullin son una familia de proteínas conservadas evolutivamente en levaduras, plantas y mamíferos. [9]

Función

Cullin 3 es un componente de los complejos de ubiquitina ligasa Cullin -RING E3 (CRL), que participan en la ubiquitinación de proteínas y representan una parte del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS). Las fracciones de ubiquitina añadidas al residuo de lisina por las CRL dirigen la proteína hacia la degradación proteasomal. [10] Las ubiquitina ligasas Cullin- RING E3 participan en muchos procesos celulares responsables de la regulación del ciclo celular, la respuesta al estrés, el tráfico de proteínas, la transducción de señales, la replicación del ADN, la transcripción, el control de calidad de las proteínas, el reloj circadiano y el desarrollo. [11] [12]

La eliminación del gen CUL3 en ratones provoca letalidad embrionaria. [13]

Ligasas de ubiquitina Cullin 3-RING E3

El complejo Cullin 3-RING consta de la proteína Cullin 3, la proteína RING-box 1 ( RBX1 ), que recluta la enzima conjugadora de ubiquitina (E2), y una proteína Bric-a-brac/Tramtrack/Broad (BTB), una subunidad de reconocimiento de sustrato. La proteína Cullin 3 es una proteína de andamiaje central que coordina otros componentes del complejo CRL. [14] Los complejos Cullin 3-RING también pueden dimerizarse a través de sus dominios BTB , lo que conduce a la creación de dos receptores de sustrato y dos dominios RING catalíticos. [15]

La activación del complejo está regulada por la unión de la proteína similar a la ubiquitina NEDD8 a un residuo de Lys conservado en el dominio de homología de cullina, el proceso llamado neddilación . [16] La desneddilación es realizada por un complejo CSN de ocho subunidades que media la escisión del enlace isopeptídico entre NEDD8 y la proteína cullina. [17] Otra proteína que interactúa con la cullina es CAND1 que se une a la forma desneddilada de la proteína cullina e interrumpe la interacción entre la cullina y otras subunidades del complejo, lo que conduce a la inhibición de la actividad de la ligasa de ubiquitina E3. [18] Por lo tanto, la neddilación y desneddilación dinámicas de la cullina son importantes para la regulación de la actividad del complejo CRL. [19]

Importancia clínica

Hipertensión hipercalémica familiar

Las mutaciones en el gen CUL3 están asociadas con la enfermedad de hipertensión hipercalémica familiar . [20] El complejo CRL que contiene Cullin 3 controla la actividad del cotransportador Na + Cl − (NCC) en el riñón al regular la degradación proteasomal de las quinasas WNK1 y WNK4 sin lisina [K] . Se ha demostrado que las mutaciones en el gen CUL3 conducen a la acumulación de WNK. [21] La abundancia de estas quinasas conduce a una mayor fosforilación de NCC y su activación. Como consecuencia, la reabsorción de Na + aumenta, lo que provoca hipertensión arterial. [22]

Trastornos del desarrollo neurológico

Cullin 3 está muy implicado en la regulación del sistema nervioso central. Los niveles de expresión de Cullin 3 en el sistema nervioso central cambian durante el desarrollo fetal, la infancia, la niñez y la edad adulta, lo que sugiere que la expresión de la proteína desempeña un papel crucial en el desarrollo cerebral. El gen CUL3 ha sido identificado como un gen de riesgo para los trastornos del desarrollo neurológico, en particular el trastorno del espectro autista . [23]

Cáncer

Se observó una desregulación del nivel de expresión de Cullin 3 en cánceres humanos. Se demostró que Cullin 3 se sobreexpresa en cánceres invasivos y que el nivel de expresión de la proteína se correlaciona positivamente con el estadio del tumor. En el cáncer de mama, la sobreexpresión de la proteína Cullin 3 da como resultado una disminución del nivel de proteína Nrf2 . Esta proteína es un factor de transcripción que regula la expresión de algunas enzimas de desintoxicación y antioxidantes. Otro sustrato del complejo CRL es una proteína supresora de tumores candidata, RhoBTB2 . [24]

Interacciones

Se ha demostrado que CUL3 interactúa con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000036257 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000004364 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
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