La β-manosilación de Crich en química orgánica es una estrategia sintética que se utiliza en la síntesis de carbohidratos para generar un enlace glicosídico 1,2-cis . Este tipo de enlace es generalmente muy difícil de crear, y se utilizan métodos específicos como la β-manosilación de Crich para superar estos problemas. La técnica toma su nombre de su desarrollador, el profesor David Crich .
El desarrollo de protocolos de glicosilación química fáciles es esencial para sintetizar oligosacáridos complejos . Entre los muchos tipos diversos de enlaces glucosídicos, el 1,2- cis -β-glucósido, que existe en muchos glicoconjugados y oligosacáridos biológicamente relevantes, es posiblemente uno de los más difíciles de sintetizar. [1] Los desafíos en la construcción del enlace β-manosa han sido bien documentados en varias revisiones. [2] [3] Hasta la fecha, unos pocos laboratorios han ideado metodologías eficientes para superar estos obstáculos sintéticos y han logrado diversos grados de éxito. De esos enfoques elegantes, un protocolo de β-manosilación altamente estereoselectivo desarrollado por Crich y colaboradores se realizó como un gran avance en la síntesis de β-manósido. [4] [5] [6] Esta estrategia se basa en la activación inicial de los α-manosulfóxidos 1 con anhídrido tríflico (Tf 2 O) utilizando DTBMP (2,6-di- terc -butil-4-metilpiridina) como base, seguida de la sustitución nucleofílica de los aceptores de glicosilo (HOR 3 ) para proporcionar el 1,2- cis -β-glicósido 2 con buen rendimiento y selectividad (Esquema 1).
Los laboratorios de Crich han explorado extensamente los detalles mecanísticos de esta reacción. [7] [8] Las investigaciones espectroscópicas de RMN de 1 H, 13 C y 19 F a baja temperatura revelaron que el triflato anomérico 3 derivado de 1 es el donante de glicosilo intermedio. Además, el mecanismo de la reacción de formación de enlaces glicosídicos ( 3 → 2 ) se examinó a fondo mediante la determinación de efectos isotópicos cinéticos (KIEs) y espectroscopia de RMN . En consecuencia, la magnitud de los KIE indicó que el desplazamiento del triflato desde 3 procedió con el desarrollo de un carácter significativo de ion oxacarbenio en la posición anómera. Esto podría racionalizarse ya sea por (1) un mecanismo disociativo que involucra la intermediación de un par de iones de contacto transitorio (CIP) 4 o un par de iones separados por solvente (SSIP) 5 , o (2) un estado de transición mecanísticamente variante 7 (Esquema 2).
Para el intermedio CIP 4 , el anión triflato está estrechamente asociado con la cara por donde acaba de salir, por lo que protege ese lado contra el ataque nucleofílico. Para el intermedio alternativo SSIP 5 que está en equilibrio con un CIP inicial, el centro anomérico podría presumiblemente ser atacado por el alcohol entrante de cualquiera de las caras, dando β-manósido 2 junto con el α-anómero no deseado 6 . En este sentido, la presencia del grupo protector 4,6- O -bencilideno, que sirve para rigidizar el piranósido contra la rehibridación en el carbono anomérico, es esencial para desplazar el equilibrio hacia el triflato covalente, reduciendo así la formación de α-glucósido. Además, el único intermedio observado por espectroscopia de RMN es el triflato covalente 3 , lo que indica que el conjunto completo de equilibrios entre 3 , el CIP 4 y el conjunto SSIP 5 está muy sesgado hacia 3 .
Algunos ejemplos representativos de la β-manosilación de Crich se muestran en el Esquema 3. [9] Cabe destacar que, con este método en la mano, los alcoholes primarios, secundarios y terciarios ( 9 , 12 y 13 ) sirven todos como aceptores de glicosilo de manera efectiva en términos de rendimientos y selectividad. En una versión reciente, se examinó la β-manosilación del tioglucósido 14 y sus análogos para preparar glicósidos estéricamente impedidos, en los que PhSOTf (u otros oxidantes de tipo azufre recientemente desarrollados [10] [11] ) sirvieron como un reactivo conveniente para la generación in situ del triflato de glicosilo a partir de 14 , facilitando así la reacción.
La síntesis soportada por polímeros de β-manósidos basada en el protocolo de Crich también se ha estudiado en los mismos laboratorios. [12] Como se muestra en el Esquema 4, el diol 17 se hizo reaccionar primero con ácido poliestirilborónico ( 18 ) para ofrecer el donante unido 19 , en el que los 4,6- O -fenilboronatos sirvieron como grupo protector de desarme torsional. Con eso, la activación del tioglucósido 19 se logró fácilmente, y la reacción de acoplamiento con el alcohol aceptor se realizó sin problemas para proporcionar el β-manósido unido 20 . Después de la eliminación de los reactivos y subproductos en exceso de la resina, 20 se trató con acetona acuosa para liberar 4,6-diol 21 . En general, se estableció que este es un método poderoso para la síntesis en fase sólida de β-manósidos, que tiene un gran potencial para extenderse aún más.
