El HCMV se encuentra en todas las ubicaciones geográficas y todos los grupos socioeconómicos, e infecta entre el 60% y el 70% de los adultos en el primer mundo y casi el 100% en el tercer mundo . [13]
De todos los virus del herpes, el HCMV alberga la mayor cantidad de genes dedicados a alterar (evadir) la inmunidad innata y adaptativa del huésped y representa una carga de por vida de vigilancia de células T antigénicas y disfunción inmunológica. [14]
Comúnmente se indica por la presencia de anticuerpos en la población general. [3] La seroprevalencia depende de la edad: el 58,9% de las personas de 6 años o más están infectadas con CMV, mientras que el 90,8% de las personas de 80 años o más son positivas para HCMV. [15] El HCMV también es el virus que se transmite con mayor frecuencia a un feto en desarrollo . [16] La infección
por HCMV está más extendida en los países en desarrollo y en las comunidades con un nivel socioeconómico más bajo y representa la causa viral más importante de defectos de nacimiento en los países industrializados. El CMVH congénito es la principal causa infecciosa de sordera , discapacidades de aprendizaje y discapacidad intelectual en niños. [17]
El CMV también "parece tener un gran impacto en los parámetros inmunológicos en etapas posteriores de la vida y puede contribuir a una mayor morbilidad y mortalidad final ". [18]
Signos y síntomas
La infección por betaherpesvirus humano 5 presenta una tríada clásica de síntomas: fiebre , que alcanza su punto máximo al final de la tarde o al principio de la noche; faringitis , generalmente exudativa; y adenopatía simétrica . [19] [20] [21]
Virología
Transmisión
Se desconoce el modo de transmisión del CMVH de persona a persona, pero se presume que ocurre a través de fluidos corporales, incluyendo saliva , orina , sangre y lágrimas . [22] El citomegalovirus se transmite más comúnmente a través de besos y relaciones sexuales. También puede transferirse de una madre infectada a su hijo no nacido. [4] La infección requiere contacto cercano e íntimo con una persona que secreta el virus en su saliva , orina u otros fluidos corporales. El CMV puede transmitirse sexualmente y a través de la leche materna , y también ocurre a través de recibir órganos trasplantados o transfusiones de sangre . [23] Aunque el CMVH no es altamente contagioso, se ha demostrado que se propaga en los hogares y entre niños pequeños en guarderías. [3]
Replicación
El HCMV se replica dentro de las células endoteliales infectadas [24] a un ritmo lento, tardando unos cinco días en un cultivo celular . [25] También infecta fibroblastos , lo que requiere la expresión de solo un complejo receptor viral trimérico, en lugar del complejo pentamérico completo que se requiere para la infección de células endoteliales y epiteliales. [26] Al igual que otros herpesvirus , el HCMV expresa genes de una manera controlada temporalmente. [27] [28] Los genes tempranos inmediatos (expresados 0-4 horas después de la infección) están involucrados en la regulación de la transcripción , seguidos de los genes tempranos (expresados 4-48 horas después de la infección) que están involucrados en la replicación del ADN viral y una mayor regulación transcripcional . [27] Los genes tardíos se expresan durante el resto de la infección hasta la salida viral y típicamente codifican proteínas estructurales. Mientras que el HCMV codifica su propia ADN polimerasa funcional , el virus hace uso de la ARN polimerasa del huésped para la transcripción de todos sus genes. [29]
En las infecciones diseminadas por citomegalovirus, como puede observarse en el contexto de un huésped inmunodeprimido, el virus se transmite fácilmente entre los leucocitos polimorfonucleares (PM-NL) y las células endoteliales. Las células endoteliales infectadas producen citocinas que atraen a los PM-NL, que luego se adhieren al endotelio mediante interacciones entre sus integrinas de superficie celular que contienen CD18 y la ICAM-1 expresada en el endotelio . Luego se producen microfusiones entre las células de una manera que depende de la expresión del locus del gen viral UL128L. [26]
La síntesis del genoma de ADN bicatenario viral ocurre en el núcleo de la célula huésped dentro de compartimentos de replicación viral especializados. [30]
Casi el 75% de los genes codificados por la cepa AD169 del HCMV pueden eliminarse y aún así dar lugar a la producción de un virus infeccioso. [31] Esto sugiere que el virus se centra en evitar el sistema inmunológico del huésped para entrar oportunamente en latencia . [32]
Poblaciones en riesgo
Las infecciones por CMV son más significativas en el período perinatal y en personas inmunodeprimidas.
Hasta 5 de cada 1.000 nacidos vivos se infectan. El 5% desarrolla discapacidades múltiples y desarrolla una enfermedad de inclusión citomegálica con signos inespecíficos que se asemejan a la rubéola. Otro 5% desarrolla posteriormente calcificación cerebral (lo que reduce drásticamente los niveles de CI y causa sordera neurosensorial y retraso psicomotor). [ cita requerida ]
Sin embargo, los bebés nacidos prematuramente e infectados con HCMV después del nacimiento pueden experimentar deterioro cognitivo y motor más adelante en la vida. [36]
Adultos inmunodeprimidos
La infección o reactivación del CMV en personas con sistemas inmunológicos comprometidos (por ejemplo, personas que han recibido trasplantes o han sufrido quemaduras importantes) causa enfermedad y aumenta el riesgo de muerte. [37] [38]
La reactivación del CMV se observa comúnmente en personas con colitis grave . [39]
Las entidades patológicas específicas reconocidas en esas personas son:
polirradiculopatía, mielitis transversa y encefalitis subaguda
Las personas sin infección por CMV que reciben trasplantes de órganos de donantes infectados con CMV requieren tratamiento profiláctico con valganciclovir (idealmente) o ganciclovir , y monitoreo serológico regular para detectar un título creciente de CMV; si se trata, se puede prevenir el establecimiento temprano de una infección potencialmente mortal. [41]
Adultos inmunocompetentes
Las infecciones por CMV aún pueden tener importancia clínica en poblaciones adultas inmunocompetentes. [42]
El CMV también se ha asociado con el síndrome de Guillain-Barré , [44] diabetes tipo 1, [45] y diabetes tipo 2. [46]
Se ha debatido si la infección latente por CMV tiene algún efecto negativo en personas sanas; hasta 2016, la respuesta no estaba clara, pero las discusiones se habían centrado en si el CMV latente podría aumentar el riesgo de algunas enfermedades cardiovasculares y cánceres . [37]
Patogenesia
La mayoría de las personas sanas que se infectan por HCMV después del nacimiento no presentan síntomas. [3] Algunas desarrollan un síndrome similar a la mononucleosis infecciosa o fiebre glandular, [47] con fiebre prolongada y una hepatitis leve . Es común el dolor de garganta. Después de la infección, el virus permanece latente en los linfocitos del cuerpo durante el resto de la vida de la persona. La enfermedad manifiesta rara vez ocurre a menos que la inmunidad se suprima ya sea por medicamentos, infección o la vejez. La infección inicial por HCMV, que a menudo es asintomática , es seguida por una infección prolongada e inaparente durante la cual el virus reside en las células mononucleares sin causar daño detectable o enfermedad clínica. [48]
Micrografía de placentitis por CMV . Una célula de la imagen (centro) tiene el núcleo grande característico con aclaramiento perinuclear. Dos células (centro-derecha) tienen los cuerpos de inclusión virales (citoplasmáticos) característicos (pequeños glóbulos rosados ). Tinción H&E .
La infección por CMV se puede demostrar microscópicamente mediante la detección de cuerpos de inclusión intranucleares . En la tinción H&E , los cuerpos de inclusión se tiñen de rosa oscuro y se denominan cuerpos de inclusión en "ojo de búho". [49]
La infección por HCMV es importante para ciertos grupos de alto riesgo. [50] Las principales áreas de riesgo de infección incluyen a los bebés prenatales o posnatales y a las personas inmunodeprimidas , como los receptores de trasplantes de órganos , las personas con leucemia o las infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH ). En las personas infectadas por el VIH, el HCMV se considera una infección definitoria del SIDA , lo que indica que el recuento de células T ha disminuido a niveles bajos.
Un estudio publicado en 2009 vincula la infección por CMV con la presión arterial alta en ratones, y sugiere que el resultado de la infección por CMV del endotelio de los vasos sanguíneos en humanos es una causa importante de aterosclerosis . [51] Los investigadores también encontraron que cuando las células se infectaban con CMV, creaban renina , una proteína conocida por contribuir a la presión arterial alta.
El CMV humano causa senescencia celular , lo que podría contribuir a la inflamación crónica ( inflamación ). [52] El CMV humano también está relacionado con la disfunción de las células T asociada a la edad , lo que contribuye a la inmunosenescencia . [52] En las personas infectadas con CMV, aproximadamente el 10% de las células T de memoria son específicas del CMV, pero estas pueden expandirse hasta el 30% en los ancianos, [53] el 50% o más de las células T de memoria CD8 + . [54] La gravedad de los síntomas de COVID-19 está asociada con el CMV, aunque no se ha dilucidado el mecanismo exacto. [55]
El CMV codifica una proteína, UL16, que participa en la evasión inmunitaria de las respuestas de las células NK . Se une a los ligandos ULBP1 , ULBP2 y MICB del receptor activador de células NK NKG2D , lo que impide su expresión en la superficie. Estos ligandos normalmente se regulan positivamente en momentos de estrés celular, como en una infección viral, y al evitar su regulación positiva, el CMV puede evitar que su célula huésped muera debido a las células NK [56]
Una parte importante del sistema inmunológico está involucrada en el control continuo del CMV, lo que agota los recursos del sistema inmunológico. [57] [58] Las tasas de mortalidad por enfermedades infecciosas se aceleran con la edad, [59] y la infección por CMV se correlaciona con una menor efectividad de la vacunación . [60] Las personas con los niveles más altos de anticuerpos contra el CMV tienen un riesgo mucho mayor de muerte por todas las causas en comparación con las personas que tienen pocos o ningún anticuerpo. [61] [62]
Diagnóstico
Micrografía de placentitis por CMV.
La mayoría de las infecciones por CMV no se diagnostican, ya que el virus suele producir pocos síntomas o ninguno y tiende a reactivarse de forma intermitente sin síntomas. Las personas infectadas con CMV desarrollan anticuerpos contra el virus, que persisten en el organismo durante toda la vida de la persona. Se han desarrollado varias pruebas de laboratorio que detectan estos anticuerpos contra el CMV para determinar si se ha producido la infección y están ampliamente disponibles en los laboratorios comerciales. Además, el virus se puede cultivar a partir de muestras obtenidas de orina, frotis de garganta, lavados bronquiales y muestras de tejido para detectar la infección activa. También se dispone de pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) tanto cualitativas como cuantitativas para el CMV, lo que permite a los médicos controlar la carga viral de las personas infectadas con CMV.
La prueba de la antígeno pp65 del CMV es un ensayo basado en inmunofluorescencia que utiliza una técnica de inmunofluorescencia indirecta para identificar la proteína pp65 del citomegalovirus en los leucocitos de sangre periférica. [63] El ensayo de pp65 del CMV se utiliza ampliamente para controlar la infección por CMV y su respuesta al tratamiento antiviral en personas que están bajo terapia inmunosupresora y han tenido una cirugía de trasplante renal, ya que los resultados de la antígeno se obtienen unos 5 días antes del inicio de la enfermedad sintomática por CMV. La ventaja de este ensayo es la rapidez en proporcionar resultados en unas pocas horas y que la determinación del antígeno pp65 representa un criterio útil para que el médico inicie la terapia antiviral. La principal desventaja del ensayo de pp65 es que solo se puede procesar un número limitado de muestras por lote de prueba.
Se debe sospechar CMV si una persona tiene síntomas de mononucleosis infecciosa pero tiene resultados negativos en las pruebas de mononucleosis y virus de Epstein-Barr , o si muestra signos de hepatitis, pero tiene resultados negativos en las pruebas de hepatitis A , B y C.
Para obtener los mejores resultados de diagnóstico, las pruebas de laboratorio para detectar anticuerpos contra el CMV deben realizarse utilizando muestras de suero pareadas. Se debe tomar una muestra de sangre si se sospecha la presencia del CMV y otra en el plazo de dos semanas. Se puede realizar un cultivo del virus en cualquier momento en que la persona presente síntomas. Se pueden realizar pruebas de laboratorio para detectar anticuerpos contra el CMV para determinar si una mujer ya ha tenido la infección por CMV. Sin embargo, las pruebas de rutina para todas las mujeres embarazadas son costosas y, por lo tanto, la necesidad de realizarlas debe evaluarse caso por caso.
Pruebas serológicas
El ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (o ELISA ) es la prueba serológica más comúnmente disponible para medir los anticuerpos contra el CMV. El resultado se puede utilizar para determinar si hay una infección aguda, una infección previa o anticuerpos maternos adquiridos pasivamente en un bebé. Otras pruebas incluyen varios ensayos de fluorescencia, hemaglutinación indirecta (PCR) y aglutinación de látex . [64] [65]
Existe una técnica ELISA para la detección de IgM específica del CMV, pero puede arrojar resultados falsos positivos a menos que se tomen medidas para eliminar el factor reumatoide o la mayor parte del anticuerpo IgG antes de analizar la muestra de suero. Debido a que la IgM específica del CMV puede producirse en niveles bajos en la infección reactivada por CMV, su presencia no siempre es indicativa de una infección primaria. Solo el virus recuperado de un órgano diana, como el pulmón, proporciona evidencia inequívoca de que la enfermedad actual es causada por una infección adquirida por CMV. Si las pruebas serológicas detectan un título positivo o alto de IgG, este resultado no debe interpretarse automáticamente como que significa que hay una infección activa por CMV. Se considera que hay una infección activa por CMV si las pruebas de anticuerpos de muestras de suero pareadas muestran un aumento de cuatro veces en el anticuerpo IgG y un nivel significativo de anticuerpo IgM (igual al menos al 30% del valor de IgG), o si el virus se cultiva a partir de una muestra de orina o garganta. [ cita requerida ]
Durante el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas , generalmente se recomienda que el estado serológico del donante y del receptor sea compatible. Si el receptor es seronegativo, un donante seropositivo conlleva un riesgo de infección de novo. Por el contrario, un receptor seropositivo corre el riesgo de reactivación viral si recibe un trasplante de un donante seronegativo, perdiendo sus defensas innatas en el proceso. En general, el riesgo es mayor para los receptores seropositivos al CMV, en los que la reactivación viral es una causa de morbilidad significativa. Por estas razones, las pruebas serológicas del CMV son rutinarias tanto para los donantes como para los receptores de médula ósea. [67] [68]
Prevención
Vacunación
Un estudio de fase 2 de una vacuna contra el CMV publicado en 2009 indicó una eficacia del 50%; la protección brindada fue limitada y varios sujetos contrajeron la infección por CMV a pesar de la vacunación. En un caso también se encontró CMV congénito. [69]
En 2013, Astellas Pharma inició un ensayo de fase 3 con su vacuna contra el citomegalovirus de ADN de ácido desoxirribonucleico CMV ASP0113 en individuos que recibieron un trasplante de células madre hematopoyéticas. [70]
En 2015, Astellas Pharma inició en voluntarios sanos un ensayo de fase 1 con su vacuna contra el citomegalovirus ASP0113. [71]
Otras vacunas candidatas contra el citomegalovirus son la vacuna triple CMV-MVA y la vacuna peptídica CMVpp65-A*0201. Ambas vacunas candidatas están patrocinadas por el Centro Médico Nacional City of Hope . En 2016, el desarrollo se encuentra en la etapa de ensayo clínico de fase 2. [72] [73]
Higiene
Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) recomiendan lavarse las manos con regularidad, [74] especialmente después de cambiar pañales. [75] También se recomienda lavarse las manos después de alimentar a un niño, limpiarle la nariz o la boca o manipular sus juguetes. [76]
Tratamiento
La globulina hiperinmune enriquecida contra el CMV (CMV-IGIV) es una inmunoglobulina G (IgG) que contiene una cantidad estandarizada de anticuerpos contra el citomegalovirus. Puede utilizarse para la profilaxis de la enfermedad por citomegalovirus asociada con el trasplante de riñón, pulmón, hígado, páncreas y corazón. Se ha demostrado que, sola o en combinación con un agente antiviral:
Reducir el riesgo de enfermedad y muerte relacionadas con el CMV en algunos de los receptores de trasplantes de mayor riesgo
Proporcionar un beneficio de supervivencia medible a largo plazo
Produce efectos secundarios y eventos adversos mínimos relacionados con el tratamiento. [77]
El tratamiento con ganciclovir (Cytovene) se utiliza en personas con inmunidad deprimida que padecen enfermedades relacionadas con la visión o potencialmente mortales. El valganciclovir (Valcyte) es un fármaco antiviral que también es eficaz y se administra por vía oral: es un profármaco que se convierte en ganciclovir en el cuerpo, pero se absorbe mucho mejor por vía oral que este último. La eficacia terapéutica se ve frecuentemente comprometida por la aparición de aislados virales resistentes a los fármacos. Se ha informado de que diversos cambios de aminoácidos en la proteína quinasa UL97 y la ADN polimerasa viral causan resistencia a los fármacos. El foscarnet o el cidofovir sólo se administran a personas con CMV resistente al ganciclovir, porque el foscarnet tiene una nefrotoxicidad notable, lo que da lugar a un aumento o disminución de los niveles de Ca 2+ o PO 4 3− y una disminución de los niveles de Mg 2+ . [78] [79]
Una mejor comprensión de cómo el HCMV favorece la latencia y la reactivación viral debería permitir el desarrollo de nuevas terapias dirigidas al reservorio latente. [82]
Resistencia a los medicamentos
Mecanismos antivirales de los fármacos contra el HCMV.
Los tres fármacos anti-HCMV autorizados actualmente se dirigen a la ADN polimerasa viral , pUL54. El ganciclovir (GCV) actúa como análogo de nucleósido. Su actividad antiviral requiere la fosforilación por la proteína quinasa del HCMV, pUL97. [83] El segundo fármaco, el cidofovir (CDV), es un análogo de nucleótido, que ya está fosforilado y, por lo tanto, activo. Finalmente, el foscarnet (FOS) tiene un modo de acción diferente. Inhibe directamente la función de la polimerasa al bloquear el sitio de unión del pirofosfato de pUL54 (nota: el fármaco en investigación letermovir actúa a través de un mecanismo que involucra la terminasa viral). [84]
Dos proteínas del HCMV están implicadas en la resistencia antiviral contra estos tres fármacos: pUL97 y pUL54. Mutaciones específicas en pUL97 pueden causar una actividad de fosforilación reducida de esta proteína quinasa viral. Por lo tanto, se pueden sintetizar menos GCV monofosforilados (y, por lo tanto, activos), [85] lo que conduce a una resistencia antiviral contra GCV. Aproximadamente el 90% de todas las resistencias de GCV son causadas por tales mutaciones en UL97. [86] Las mutaciones en pUL54 pueden tener diferentes efectos que conducen a la resistencia a los fármacos antivirales : A. Pueden conducir a una menor afinidad por los compuestos antivirales. Este mecanismo de resistencia afecta a GCV, CDV y FOS y puede conducir a una resistencia a múltiples fármacos. [87] B. Algunas mutaciones en pUL54 pueden aumentar la actividad exonucleasa de la polimerasa . Esto provoca un mayor reconocimiento de GCV y CDV incorporados. Como resultado, estos análogos de dNTP se escinden de manera más eficiente. Los principales factores de riesgo para la resistencia a fármacos de HCMV son la capacidad residual del sistema inmunológico del huésped para controlar la replicación viral y la cantidad y duración generales de la replicación viral. [88]
La resistencia a fármacos antivirales de HCMV se puede detectar mediante pruebas de resistencia a fármacos fenotípicas o genotípicas. Las pruebas de resistencia fenotípica implican el cultivo del virus en un cultivo celular y la prueba de su susceptibilidad utilizando diferentes concentraciones de fármacos antivirales para determinar los valores de EC50 . Por el contrario, las pruebas de resistencia genotípica significan la detección de mutaciones asociadas a la resistencia en UL97 y UL54 mediante secuenciación . Las pruebas de resistencia genotípica se están convirtiendo en el método de elección porque son más rápidas, pero requieren una caracterización fenotípica previa de cada mutación recién encontrada. Esto se puede realizar a través de una herramienta de búsqueda basada en la web Archivado el 9 de enero de 2016 en Wayback Machine que vincula la secuencia de HCMV de una persona a una base de datos que contiene todas las mutaciones UL97 y UL54 publicadas y los fenotipos de susceptibilidad a los fármacos antivirales correspondientes. [89]
Epidemiología
En los Estados Unidos, la infección por CMV aumenta con la edad, desde aproximadamente el 60% de las personas infectadas a los 6 años de edad [38] hasta estabilizarse en aproximadamente el 85-90% de la población a los 75-80 años. [90]
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