La candidalisina es una toxina peptídica anfipática α-helicoidal de 31 aminoácidos citolítica secretada por el patógeno oportunista Candida albicans . Esta toxina es un ejemplo fúngico de un factor de virulencia clásico . La morfogénesis hifal en C. albicans está asociada con el daño a las células epiteliales del huésped ; durante este proceso, la candidalisina se libera y se intercala en las membranas del huésped. [1] [2] La candidalisina promueve el daño de las células epiteliales orales e induce la liberación de lactato deshidrogenasa y la entrada de iones de calcio. Es única en el hecho de que es la primera toxina peptídica que se identifica en cualquier patógeno fúngico humano. [3]
La candidalisina es un producto de la proteína más grande Ece1 (extensión de elongación celular 1). [4] El procesamiento secuencial de Ece1 en los residuos de lisina/arginina por las proteasas Kex2 y Kex1 libera varios péptidos, incluida la toxina candidalisina. En consecuencia, la candidalisina también se conoce como Ece1-III 62–92K . Las cepas de C. albicans que carecen de candidalisina no dañan las células epiteliales y se dice que son avirulentas con respecto a las infecciones de las mucosas. La toxina también es responsable de la activación y propagación de una respuesta inmunitaria celular. [5]
Durante la infección epitelial, a medida que se acumulan los niveles de candidalisina, se produce daño tisular. [5] La candidalisina promueve el daño de las células epiteliales orales, que se puede medir por la liberación de lactato deshidrogenasa y la entrada de iones de calcio, que son características de la desestabilización de la membrana y el daño celular. [3] La candidalisina puede causar daño epitelial a través de la intercalación y permeabilización de la membrana. Provoca la liberación de IL-1β y es un impulsor de la activación del inflamasoma en los macrófagos. [6]
La inmunidad epitelial puede reconocer Ece1-III 62–92K sin dañar las células. Las células epiteliales han evolucionado para reconocer particularmente el péptido, lo que indica que durante la infección de la mucosa el hongo secreta esta toxina. [5] Las células inmunes pueden estar expuestas extracelularmente o intracelularmente y esto se debe al hecho de que los fagocitos pueden estar expuestos a las hifas fúngicas antes o después de la fagocitosis. [6] La inmunidad epitelial se logra predominantemente a través de la señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos ( MAPK ), más específicamente la vía p38. La vía p38 conduce a la activación del factor de transcripción AP-1 c-Fos y la vía ERK1/2. La vía ERK1/2 luego conduce a la activación de la enzima MAPK fosfatasa 1 que regula la respuesta inmune. [3]
La vía de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 (MAPK) es similar a la vía JNK pero difiere de la vía ERK . La quinasa MAP p38, la quinasa MAP JNK y la quinasa MAP ERK son todos tipos de quinasas MAP de mamíferos. [7] La quinasa MAP p38 es activada por otras dos quinasas MAP conocidas como MKK3 y MKK4. También se sabe que MKK4 activa la quinasa MAP JNK, sin embargo, MKK3 es exclusiva de la quinasa MAP p38. La vía MAP p38 debe activarse mediante la fosforilación dual de los aminoácidos: tirosina y treonina y también estrés ambiental y citoquinas proinflamatorias. Algunos ejemplos de estrés ambiental que pueden activar la quinasa MAP p38 incluyen la radiación UV y el estrés osmótico. Entre los ejemplos de citocinas proinflamatorias que pueden activar la p38 MAP quinasa se incluyen el factor de necrosis tumoral, la interleucina-1 y el lipopolisacárido (LPS). [8] La p38 MAP quinasa desempeña un papel importante en la regulación de la síntesis de interleucina-10 y la señalización del receptor tipo Toll . [9]
La fosfatasa MAPK 1 regula negativamente la actividad de la proteína quinasa activadora de mitógenos (MAPK). Una deficiencia de esta fosfatasa conduce a una activación prolongada y continua de la quinasa MAP p38 y la quinasa MAP JNK. La fosfatasa MAPK 1 es el miembro fundador de la familia de fosfatasas MAPK, que es un grupo de 11 fosfatasas. El extremo N de la fosfatasa MAPK 1 es responsable de la localización del núcleo. Se prefiere la desfosforilación de las vías p38 MAPK y JNK en lugar de la vía ERK. [9]