El CXL 1020 es un fármaco experimental que se está investigando como tratamiento para la insuficiencia cardíaca aguda descompensada . El CXL 1020 funciona como un donante de nitroxilo ; el nitroxilo es la versión reducida y protonada del óxido nítrico . [1] El nitroxilo es capaz de mejorar la contractilidad del ventrículo izquierdo sin aumentar la frecuencia cardíaca al modificar el ciclo normal de Ca 2+ a través del retículo sarcoplásmico [2], así como aumentar la sensibilidad de los miofilamentos cardíacos al Ca 2+ . [3]
Los pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada aguda tienen una función sistólica y/o diastólica ventricular izquierda disminuida . [4] La función ventricular deteriorada puede ser una consecuencia de una disminución del ciclo de Ca 2+ del retículo sarcoplásmico y una disminución correspondiente en la contracción de los cardiomiocitos . [2] La función ventricular reducida limita la capacidad de los ventrículos para llenarse de sangre y bombear sangre al resto del cuerpo.
Existen dos mecanismos a través de los cuales CXL 1020 puede mejorar el movimiento de Ca 2+ dentro y fuera del retículo sarcoplásmico. La CaATPasa del retículo sarcoplásmico (SERCA) es una bomba de iones dependiente de energía que se encuentra en el retículo sarcoplásmico de los miocitos cardíacos y que es responsable de transportar Ca 2+ dentro del citosol de regreso al lumen del retículo sarcoplásmico. [2] El grupo nitroxilo que es donado por CXL 1020 inicia la glutatiolación de SERCA en el sitio de cisteína 674, que a su vez activa el transporte de Ca2+ dependiente de ATP. [5] Por lo tanto, la estimulación de SERCA conduce a una captación acelerada de Ca 2+ del citosol del miocito cardíaco.
En segundo lugar, el grupo nitroxilo de CXL 1020 interactúa con los receptores de rianodina (RyR), específicamente RyR2 , que es la forma predominante encontrada en el tejido cardíaco. [6] Los receptores de rianodina se encuentran dentro de la membrana del retículo sarcoplásmico y funcionan para liberar Ca 2+ requerido para la activación del miofilamento (Guyton, 2006). El nitroxilo interactúa con RyR2 para aumentar la probabilidad de apertura del receptor de rianodina, mejorando así la liberación de Ca 2+ del retículo sarcoplásmico. Se cree que el nitroxilo modifica la función de RyR2 a través de su interacción con los grupos tiol presentes en el receptor, aunque se desconoce el mecanismo exacto. [6]
También se ha demostrado que el nitroxilo aumenta la sensibilidad de los miocitos cardíacos al Ca 2+ , lo que a su vez mejora la fuerza de contracción. Se ha planteado la hipótesis de que el nitroxilo interactúa con los grupos tiol presentes en las proteínas del miofilamento para aumentar la fuerza máxima activada por Ca 2+ del miofilamento, aunque se desconoce el efecto exacto del nitroxilo sobre el miofilamento. [3]