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CDKN2A

CDKN2A , también conocido como inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 2A , es un gen que en los humanos se encuentra en el cromosoma 9 , banda p21.3. [5] Se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos de células. [6] El gen codifica dos proteínas , incluido elmiembro de la familia INK4 p16 (o p16INK4a) y p14arf . [7] Ambos actúan como supresores de tumores regulando el ciclo celular . p16 inhibe las quinasas dependientes de ciclina 4 y 6 ( CDK4 y CDK6 ) y, por lo tanto, activa lafamilia de proteínas del retinoblastoma (Rb), que bloquean el paso de la fase G1 a la S. p14ARF (conocido como p19ARF en el ratón) activa elsupresor de tumores p53 . Las mutaciones somáticas de CDKN2A son comunes en la mayoría de los cánceres humanos, y se estima que CDKN2A es el segundo gen más comúnmente inactivado en el cáncer después de p53 . Las mutaciones de la línea germinal de CDKN2A están asociadas con el melanoma familiar , el glioblastoma y el cáncer de páncreas . [8] El gen CDKN2A también contiene uno de los 27 SNP asociados con un mayor riesgo de enfermedad de la arteria coronaria . [9]

Estructura

Gene

El gen CDKN2A reside en el cromosoma 9 en la banda 9p21 y contiene 8 exones . [10] Este gen codifica dos proteínas, p16 y p14ARF , que se transcriben a partir del mismo segundo y tercer exón pero primeros exones alternativos: p16 del exón 1α y ARF del exón 1β. Como resultado, se traducen a partir de diferentes marcos de lectura y, por lo tanto, poseen secuencias de aminoácidos completamente diferentes . [11] Además de p16 y ARF, este gen produce otras 4 isoformas a través del splicing alternativo . [12]

Proteínas

pág. 16

Esta proteína pertenece a la familia de inhibidores de quinasas dependientes de ciclina CDKN2 . [12] p16 comprende cuatro repeticiones de anquirina , cada una de las cuales abarca una longitud de 33 residuos de aminoácidos y, en la estructura terciaria , forma un motivo hélice-giro-hélice . Una excepción es la segunda repetición de anquirina, que contiene solo un giro helicoidal. Estos cuatro motivos están conectados por tres bucles de modo que están orientados perpendicularmente a los ejes helicoidales.

De acuerdo con su representación de superficie accesible al solvente , p16 presenta grupos cargados agrupados en su superficie y un bolsillo ubicado en el lado derecho con una pared interna izquierda cargada negativamente y una pared interna derecha cargada positivamente . [13]

p14ARF

El tamaño de esta proteína es de 14 kDa en humanos. [14] Dentro de la mitad N-terminal de ARF hay dominios altamente hidrofóbicos que sirven como secuencias de importación mitocondrial .

Función

P14ARF

P14ARF es un actor central del proceso de regulación del ciclo celular, ya que participa en la vía ARF- MDM2 -p53 y la vía Rb- E2F -1. [15] Es el inhibidor fisiológico de MDM2, una ligasa de ubiquitina E3 que controla la actividad y estabilidad de P53, y la pérdida de la actividad de P14ARF puede tener un efecto similar a la pérdida de P53. [16] P14ARF induce el arresto del ciclo celular en la fase G2 y la apoptosis posterior de una manera dependiente e independiente de P53, y por lo tanto se considera un supresor de tumores. [17] [18] [19] [20] Además, P14ARF podría regular negativamente la transcripción dependiente de E2F y también desempeña un papel en el control de la transición de la fase G1 a S. [21]

P16 (TINTA 4A)

P16 interactúa con Rb y controla la transición de G1 a S. Se une a CDK4 /6 inhibiendo su actividad quinasa y previene la fosforilación de Rb. Por lo tanto, Rb permanece asociado con el factor de transcripción E2F1, previniendo la transcripción de los genes diana de E2F1 que son cruciales para la transición de G1/S. Durante este proceso, existe un bucle de retroalimentación entre P16 y Rb, y la expresión de P16 está controlada por Rb. [22] [23] La vía P16/Rb colabora con la cascada de señalización mitogénica para la inducción de especies reactivas de oxígeno , que activa la proteína quinasa C delta, lo que lleva a una detención irreversible del ciclo celular. Por lo tanto, P16 participa no solo en la iniciación sino también en el mantenimiento de la senescencia celular, así como en la supresión tumoral. [24] [25] Por otro lado, algunos tumores específicos albergan altos niveles de P16, y su función en la limitación de la progresión tumorigénica se ha inactivado a través de la pérdida de Rb. [25] [26]

Relevancia clínica

En líneas celulares de cáncer humano derivadas de varios tipos de tumores, se ha observado una alta frecuencia de alteraciones genéticas y epigenéticas (por ejemplo, hipermetilación del promotor, deleción homocigótica o mutación) en el gen CDKN2A . En consecuencia, la modulación epigenética/genética de los cambios en CDKN2A podría ser una estrategia prometedora para la prevención o el tratamiento del cáncer.

El gen CDKN2A se encuentra en el locus del cromosoma 9p21, lo cual resulta intrigante por varias razones. En primer lugar, esta región es bien conocida en la genética del cáncer como uno de los sitios más comunes de deleciones que conducen a formas hereditarias de melanoma maligno cutáneo. [11] [27] En segundo lugar, los estudios de asociación de todo el genoma han informado de una asociación significativa del cromosoma 9p21 con la enfermedad de las arterias coronarias y el infarto de miocardio [28], así como con la progresión de la aterosclerosis. [29]

Además, los cambios en el estado de CDKN2A son muy variables según el tipo de cáncer. Además del cáncer de piel, como el melanoma, se han descrito cambios de CDKN2A en un amplio espectro de tipos de cáncer, como el linfoma gástrico, [30] linfoma de Burkitt, [31] carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, [32] cáncer oral, [33] adenocarcinoma de páncreas, [34] carcinoma de pulmón de células no pequeñas, [35] carcinoma de células escamosas de esófago, [36] cáncer gástrico, [37] cáncer colorrectal, [38] carcinoma epitelial de ovario [39] y cáncer de próstata. [40]

Melanoma familiar

CDKN2A se compone de cuatro secciones de exones: exón 1β, exón 1α, exón 2 y exón 3. Estos exones se utilizan para crear dos proteínas llamadas p16 y p14ARF. La proteína p16, creada por el exón 1α y el exón 2, es responsable de la creación de tumores del melanoma genético. Cuando funciona normalmente, p16 se une a las quinasas dependientes de ciclina CDK4 para inhibir su capacidad de crear tumores, pero cuando se inactiva la supresión ya no se produce. [41] Cuando se produce una mutación en la proteína p16, impide la proteína quinasa de CDK4, lo que da como resultado la inactivación del gen supresor de tumores. [41] Esto inicia el desarrollo del melanoma .

El melanoma sólo se da en una pequeña proporción de la población. Si sólo dos miembros de la familia tienen melanoma, hay un 5% de posibilidades de que alguien en la siguiente generación adquiera el gen mutado. Además, hay un 20-40% de posibilidades de contraer melanoma hereditario en una familia si 3 o más personas en la generación anterior tuvieron melanoma. Para aquellos que son portadores del gen mutado hereditario CDKN2A , contraer cáncer de piel es mucho más fácil. [42] Aquellos que tienen el gen tienen muchas más probabilidades de contraer melanoma una segunda o tercera vez en comparación con aquellos que no tienen genéticamente este gen. [43] La población afectada por esta mutación tiene un alto historial familiar de melanoma o lunares atípicos y marcas de nacimiento en gran número, un historial de melanoma primario/cánceres en general, inmunosupresión , piel que se quema fácilmente y no se broncea, pecas, ojos azules, cabello rojo o un historial de ampollas. [42] Las personas con estos factores de alto riesgo tienen más probabilidades de ser portadoras de mutaciones hereditarias en CDKN2A . [43] Para aquellos que tienen una mutación genética, la gravedad también depende del entorno ambiental. De los portadores del gen, aquellos que expresan el fenotipo y realmente desarrollaron melanoma tienen antecedentes de mayor exposición al sol y piel clara en comparación con los que también tenían el gen pero nunca desarrollaron melanoma. [43] Esto sugiere que este gen colabora con el entorno circundante. Si se seleccionan dos individuos que portan la mutación CDKN2A , y ambos tienen genéticamente la misma probabilidad de adquirir cáncer de piel, pero uno es de Australia y el otro es de Europa, existe un 58% de posibilidades de que el europeo adquiera cáncer en comparación con un 91% de posibilidades de que lo tenga el australiano. [43] Esto se debe a los factores mencionados anteriormente relacionados con los que son más susceptibles a la enfermedad y también dependen de la cantidad de protector solar que uno usa y la potencia de la radiación UV en su entorno. [42]

Marcador clínico

Un estudio de puntuación de riesgo genético de múltiples loci basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen CDKN2A , identificó a individuos con mayor riesgo de eventos de enfermedad arterial coronaria incidentes y recurrentes, así como un mayor beneficio clínico de la terapia con estatinas. El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitaria (el estudio Malmo Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorizados adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [9]

Envejecimiento

La activación del locus CDKN2A promueve el mecanismo supresor de tumores de senescencia celular , que es una forma permanente de detención del crecimiento. A medida que las células senescentes se acumulan con el envejecimiento, la expresión de CDKN2A aumenta exponencialmente con el envejecimiento en todas las especies de mamíferos analizadas hasta la fecha, y se ha sostenido que sirve como un biomarcador de la edad fisiológica. [44] Cabe destacar que un estudio reciente de la senescencia celular inducida por múltiples tratamientos a varias líneas celulares no identifica a CDKN2A como perteneciente a una "firma central" de marcadores de senescencia. [45]

En animales

Una variante en el locus CDKN2A presente en el fundador de los perros de montaña berneses hace unos 200 años predispone a la raza al sarcoma histiocítico . [46]

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Fuentes

Enlaces externos