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Quinasa 1 dependiente de ciclina

La quinasa dependiente de ciclina 1, también conocida como CDK1 u homólogo de la proteína 2 del ciclo de división celular, es una proteína altamente conservada que funciona como una proteína quinasa de serina/treonina y es un actor clave en la regulación del ciclo celular . [5] Ha sido ampliamente estudiada en la levadura en ciernes S. cerevisiae y la levadura de fisión S. pombe , donde está codificada por los genes cdc28 y cdc2, respectivamente. [6] Con sus socios de ciclina , Cdk1 forma complejos que fosforilan una variedad de sustratos objetivo (se han identificado más de 75 en la levadura en ciernes); la fosforilación de estas proteínas conduce a la progresión del ciclo celular. [7]

Estructura

Estructura cristalina del homólogo humano Cdk1, Cdk2

Cdk1 es una proteína pequeña (aproximadamente 34 kilodaltons) y está altamente conservada. El homólogo humano de Cdk1, CDK1 , comparte aproximadamente el 63% de identidad de aminoácidos con su homólogo de levadura. Además, el CDK1 humano es capaz de rescatar a la levadura de fisión que porta una mutación cdc2 . [8] [9] Cdk1 está compuesta principalmente por el motivo de proteína quinasa desnuda, que comparten otras proteínas quinasas. Cdk1, al igual que otras quinasas, contiene una hendidura en la que encaja el ATP . Los sustratos de Cdk1 se unen cerca de la boca de la hendidura, y los residuos de Cdk1 catalizan la unión covalente del γ-fosfato al oxígeno de la hidroxiserina /treonina del sustrato.

Además de este núcleo catalítico, Cdk1, al igual que otras quinasas dependientes de ciclina , contiene un bucle T que, en ausencia de una ciclina interactuante, evita la unión del sustrato al sitio activo de Cdk1. Cdk1 también contiene una hélice PSTAIRE que, tras la unión de la ciclina, mueve y reorganiza el sitio activo, facilitando las actividades de la quinasa Cdk1. [10]

Función

Fig. 1 El diagrama muestra el papel de Cdk1 en la progresión a través del ciclo celular de S. cerevisiae . Cln3-Cdk1 conduce a la actividad de Cln1,2-Cdk1, que finalmente resulta en la actividad de Clb5,6-Cdk1 y luego en la actividad de Clb1-4-Cdk1. [5]

Cuando se une a sus parejas de ciclina, la fosforilación de Cdk1 conduce a la progresión del ciclo celular. La actividad de Cdk1 se comprende mejor en S. cerevisiae , por lo que aquí se describe la actividad de Cdk1 en S. cerevisiae .

En la levadura en ciernes, la entrada inicial al ciclo celular está controlada por dos complejos reguladores, SBF (factor de unión a SCB) y MBF (factor de unión a MCB). Estos dos complejos controlan la transcripción del gen G 1 /S; sin embargo, normalmente están inactivos. SBF es inhibido por la proteína Whi5 ; sin embargo, cuando es fosforilado por Cln3-Cdk1, Whi5 es expulsado del núcleo, lo que permite la transcripción del regulón G 1 /S , que incluye las ciclinas G 1 /S Cln1,2. [11] La actividad de la ciclina G 1 /S-Cdk1 conduce a la preparación para la entrada en la fase S (p. ej., duplicación de los centrómeros o del cuerpo polar del huso) y a un aumento de las ciclinas S (Clb5,6 en S. cerevisiae ). Los complejos Clb5,6-Cdk1 conducen directamente a la iniciación del origen de replicación; [12] Sin embargo, son inhibidos por Sic1 , evitando el inicio prematuro de la fase S.

La actividad del complejo Cln1,2 y/o Clb5,6-Cdk1 conduce a una caída repentina en los niveles de Sic1, lo que permite la entrada coherente a la fase S. Finalmente, la fosforilación por ciclinas M (p. ej., Clb1, 2, 3 y 4) en complejo con Cdk1 conduce al ensamblaje del huso y la alineación de las cromátidas hermanas. La fosforilación de Cdk1 también conduce a la activación de la ubiquitina-proteína ligasa APC Cdc20 , una activación que permite la segregación de las cromátidas y, además, la degradación de las ciclinas de la fase M. Esta destrucción de las ciclinas M conduce a los eventos finales de la mitosis (p. ej., desmontaje del huso, salida mitótica).

Regulación

Dado su papel esencial en la progresión del ciclo celular, Cdk1 está altamente regulada. Más obviamente, Cdk1 está regulada por su unión con sus socios ciclinas. La unión de ciclina altera el acceso al sitio activo de Cdk1, lo que permite la actividad de Cdk1; además, las ciclinas imparten especificidad a la actividad de Cdk1. Al menos algunas ciclinas contienen un parche hidrofóbico que puede interactuar directamente con los sustratos, lo que confiere especificidad al objetivo. [13] Además, las ciclinas pueden dirigir a Cdk1 a ubicaciones subcelulares particulares.

Además de la regulación por ciclinas, Cdk1 está regulada por fosforilación. Una tirosina conservada (Tyr15 en humanos) conduce a la inhibición de Cdk1; se cree que esta fosforilación altera la orientación del ATP, impidiendo la actividad eficiente de la quinasa. En S. pombe, por ejemplo, la síntesis incompleta de ADN puede conducir a la estabilización de esta fosforilación, impidiendo la progresión mitótica. [14] Wee1 , conservada entre todos los eucariotas, fosforila Tyr15, mientras que los miembros de la familia Cdc25 son fosfatasas, contrarrestando esta actividad. Se cree que el equilibrio entre los dos ayuda a regular la progresión del ciclo celular. Wee1 está controlado aguas arriba por Cdr1, Cdr2 y Pom1 .

Los complejos Cdk1-ciclina también están regidos por la unión directa de las proteínas inhibidoras de Cdk (CKI). Una de estas proteínas, ya analizada, es Sic1. Sic1 es un inhibidor estequiométrico que se une directamente a los complejos Clb5,6-Cdk1. Se cree que la fosforilación multisitio, por Cdk1-Cln1/2, de Sic1 sincroniza la ubiquitinación y destrucción de Sic1 y, por extensión, la entrada en la fase S. Solo hasta que se supera la inhibición de Sic1 puede producirse la actividad de Clb5,6 y comenzar la fase S.

Interacciones

Se ha demostrado que Cdk1 interactúa con:

Véase también

Mástil

Referencias

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Lectura adicional

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