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CD69

CD69 ( grupo de diferenciación 69) es una proteína lectina transmembrana de tipo C humana codificada por el gen CD69 . Es un marcador de activación temprana que se expresa en células madre hematopoyéticas, células T y muchos otros tipos de células del sistema inmunológico. [5] También está implicado en la diferenciación de células T, así como en la retención de linfocitos en órganos linfoides.

Función

La activación de los linfocitos T y las células Natural Killer (NK), tanto in vivo como in vitro, induce la expresión de CD69. Esta molécula, que parece ser la primera glucoproteína de superficie celular inducible adquirida durante la activación linfoide, está involucrada en la proliferación de linfocitos y funciona como un receptor transmisor de señales en los linfocitos, incluidas las células Natural Killer (NK), y las plaquetas (Cambiaggi et al., 1992) [suministrado por OMIM]. [6]

Estructura y ligandos

El gen que codifica CD69 se encuentra en el complejo de genes NK en el cromosoma 6 y el cromosoma 12 en ratones y humanos respectivamente. [7] Las vías de señalización de activación en linfocitos, células NK , células dendríticas y otros tipos de células regulan positivamente los factores de transcripción, como NF-κB , ERG-1 (gen relacionado específico de transformación de eritroblastos-1) y AP-1 (proteína activadora), para promover la transcripción del gen CD69. [8] [7] La ​​proteína CD69 está sujeta a modificaciones postraduccionales. Es decir, se glicosila diferencialmente para producir un péptido de 28 kDa o un péptido de 32 kDa. Dos de estos péptidos se combinan aleatoriamente para formar un homodímero unido por un enlace disulfuro. [7] Estas subunidades tienen un dominio de lectina de tipo C (CTLD) que une ligandos, un dominio transmembrana y una cola citoplasmática que transmite señales al interior de la célula. [7]

El CD69 carece de los residuos de unión de Ca 2+ característicos en los CTLD, lo que indica que podría unirse a proteínas en lugar de carbohidratos, el ligando habitual de los CTLD. [9] [7] Se ha demostrado que el CD69 se une a Gal-1 , una proteína de unión a carbohidratos ubicada en algunas células dendríticas y macrófagos, además de Myl9/12 . [8] Aún quedan por identificar otros ligandos. Sin embargo, se sabe que la unión de los ligandos inicia la vía de señalización Jak/Stat , así como la vía mTOR / HIF1-α . [9] [8] [7] También se sabe que el CD69 interactúa con los receptores S1P y LAT1 y media en ellos, que influyen en la salida de linfocitos en los órganos linfoides, entre otras respuestas. [10] [8] Se debe realizar más trabajo para caracterizar por completo las interacciones entre el CD69 y el ligando, así como el método del CD69 para transducir señales intracelulares.

Diferenciación de células T

La expresión de CD69 se ha asociado con precursores de células T reguladoras (Treg), células T de memoria y plasmoblastos Bcl6 lo CD69 hi LZ GC B. [11] Los precursores Treg salen del timo expresando CD69 y completan la diferenciación en células Treg en los tejidos periféricos cuando encuentran antígenos y otras citocinas, como IL-2 . [12] A través de la vía de señalización JAK/STAT, la activación de CD69 también induce la producción de TGF-β así como IL-2, que contribuyen a la diferenciación de células Treg como se mencionó anteriormente. [8] Además, también se sabe que CD69 es regulado positivamente por la señalización de NF-κB al inicio de una respuesta inmune. Una respuesta inmune prolongada es mantenida entonces por la vía no canónica de NF-κB, que a su vez está asociada con la diferenciación de Treg. [7]

Además de la diferenciación de Treg, CD69 es un marcador común de células T de memoria residentes (TRM) precursoras y maduras que se localizan en tejidos periféricos. [13] [9] TGF-β también es responsable del desarrollo de TRM, promoviendo así la diferenciación de TRM de una manera similar a la diferenciación de Treg. [14]

Migración de linfocitos

La mayoría de los linfocitos expresan receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P1-5), que son receptores acoplados a proteína G ubicados en la membrana celular que se unen al ligando esfingosina-1-fosfato (S1P) . S1P es un metabolito esfingolípido que es abundante en el torrente sanguíneo y, al unirse a S1PR1 , promueve la salida de los linfocitos de los órganos linfoides para que puedan viajar a los tejidos afectados. [15] [8] Sin embargo, cuando una célula T se activa en un órgano linfoide a través de la señalización de citocinas y TCR , se expresa CD69 y forma un complejo con S1PR1 (no S1PR3 o S1PR5). Esta asociación depende de la interacción entre el dominio transmembrana CD69 y la hélice-4 de S1PR1. Después de la formación de este complejo, S1PR1 se internaliza y se destruye dentro de la célula, inhibiendo su capacidad para unirse a S1P e iniciar la señalización descendente. Esto, a su vez, produce una retención temporal de linfocitos en los órganos linfáticos. [8] Se cree que la retención de linfocitos en los ganglios linfáticos puede aumentar la probabilidad de una activación linfocítica exitosa, especialmente si la señal de activación inicial fue débil. De manera similar, la expresión de CD69 en los timocitos después de una selección positiva puede garantizar que las células T maduren completamente en el timo antes de ingresar a la circulación. [10]

Algunas investigaciones han demostrado que S1PR1 y CD69 se co-regulan de modo que cuando CD69 se encuentra en mayor abundancia, esto resulta en la eliminación de S1PR1 de la membrana como se mencionó anteriormente. [10] Sin embargo, si S1PR1 es más abundante que CD69, como sería el caso en las células T maduras, la localización de CD69 en la membrana se reduce. De esta manera, la regulación de la expresión y localización de CD69 y S1PR1 impactan conjuntamente en la salida y migración de los linfocitos. [10]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000110848 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000030156 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Ziegler SF, Ramsdell F, Alderson MR (septiembre de 1994). "El antígeno de activación CD69". Células madre . 12 (5): 456–65. doi : 10.1002/stem.5530120502 . PMID  7804122. S2CID  22182832.
  6. ^ "Gen Entrez: molécula CD69 CD69".
  7. ^ abcdefg Radulovic K, Niess JH (2015). "CD69 es el regulador crucial de la inflamación intestinal: ¿una nueva molécula diana para el tratamiento de la EII?". Journal of Immunology Research . 2015 : 497056. doi : 10.1155/2015/497056 . PMC 4352431. PMID  25759842 . 
  8. ^ abcdefg Cibrián D, Sánchez-Madrid F (junio de 2017). "CD69: de marcador de activación a guardián metabólico". Revista Europea de Inmunología . 47 (6): 946–953. doi :10.1002/eji.201646837. PMC 6485631 . PMID  28475283. 
  9. ^ abc Kimura MY, Hayashizaki K, Tokoyoda K, Takamura S, Motohashi S, Nakayama T (julio de 2017). "Función crucial del CD69 en las respuestas inflamatorias alérgicas: sistema CD69-Myl9 en la patogénesis de la inflamación de las vías respiratorias". Revisiones inmunológicas . 278 (1): 87–100. doi :10.1111/imr.12559. PMID  28658550. S2CID  4327394.
  10. ^ abcd Cyster JG, Schwab SR (2012). "Esfingosina-1-fosfato y egreso de linfocitos de los órganos linfoides". Revisión anual de inmunología . 30 : 69–94. doi :10.1146/annurev-immunol-020711-075011. PMID  22149932.
  11. ^ Ise, Wataru (17 de abril de 2018). "La fuerza de la interacción entre las células T foliculares auxiliares y las células B del centro germinal regula la entrada en la célula plasmática o el reciclaje del destino de las células del centro germinal". Inmunidad . 48 (4): 702–715.e4. doi : 10.1016/j.immuni.2018.03.027 . PMID  29669250.
  12. ^ González-Amaro R, Marazuela M (abril de 2016). "Linfocitos T reguladores (Treg) y T helper 17 (Th17) en la autoinmunidad tiroidea". Endocrine . 52 (1): 30–8. doi :10.1007/s12020-015-0759-7. PMID  26475497. S2CID  30154540.
  13. ^ Farber DL, Yudanin NA, Restifo NP (enero de 2014). "Células T de memoria humana: generación, compartimentación y homeostasis". Nature Reviews. Inmunología . 14 (1): 24–35. doi :10.1038/nri3567. PMC 4032067 . PMID  24336101. 
  14. ^ Mueller SN, Mackay LK (febrero de 2016). "Células T de memoria residentes en tejidos: especialistas locales en defensa inmunitaria". Nature Reviews. Inmunología . 16 (2): 79–89. doi :10.1038/nri.2015.3. PMID  26688350. S2CID  3155731.
  15. ^ Garris CS, Blaho VA, Hla T, Han MH (julio de 2014). "Señalización del receptor 1 de esfingosina-1-fosfato en células T: tráfico y más allá". Inmunología . 142 (3): 347–53. doi :10.1111/imm.12272. PMC 4080950 . PMID  24597601. 

Lectura adicional

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