CD16 , también conocido como FcγRIII , es un grupo de moléculas de diferenciación que se encuentran en la superficie de las células asesinas naturales , neutrófilos , monocitos , macrófagos y ciertas células T. [1] [2] CD16 ha sido identificado como receptores Fc FcγRIIIa (CD16a) y FcγRIIIb (CD16b), que participan en la transducción de señales. [3] CD16, el receptor de membrana mejor investigado implicado en el desencadenamiento de la lisis de las células NK, es una molécula de la superfamilia de inmunoglobulinas (IgSF) implicada en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). [4] Puede usarse para aislar poblaciones de células inmunes específicas mediante clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS) o clasificación de células activadas magnéticamente , utilizando anticuerpos dirigidos hacia CD16.
CD16 es el receptor Fcγ tipo III . En humanos, existe en dos formas diferentes: FcγRIIIa (CD16a) y FcγRIIIb (CD16b), que tienen un 96% de similitud de secuencia en las regiones de unión de inmunoglobulinas extracelulares. [5] Mientras que FcγRIIIa se expresa en mastocitos, macrófagos y células asesinas naturales como un receptor transmembrana, FcγRIIIb solo se expresa en neutrófilos. [5] Además, FcγRIIIb es el único receptor Fc anclado a la membrana celular mediante un conector glicosil-fosfatidilinositol (GPI), y también desempeña un papel importante en el desencadenamiento de la movilización de calcio y la desgranulación de neutrófilos . FcγRIIIa y FcγRIIIb juntos pueden activar la degranulación, la fagocitosis y el estallido oxidativo , lo que permite a los neutrófilos eliminar los patógenos opsonizados. [5]
Estos receptores se unen a la porción Fc de los anticuerpos IgG, lo que luego activa la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) en las células NK humanas. CD16 es necesario para los procesos ADCC llevados a cabo por monocitos humanos. [6] En los seres humanos, los monocitos que expresan CD16 tienen una variedad de capacidades ADCC en presencia de anticuerpos específicos y pueden matar células leucémicas primarias, líneas celulares cancerosas y células infectadas con el virus de la hepatitis B. [6] Además, CD16 es capaz de mediar en la destrucción directa de algunas células cancerosas e infectadas por virus sin anticuerpos. [4]
Después de unirse a ligandos como la sección conservada de anticuerpos IgG, CD16 en células NK humanas induce la transcripción genética de moléculas de activación de superficie como IL-2-R (CD25) y citoquinas inflamatorias como IFN-gamma y TNF. [7] Esta expresión inducida por CD16 del ARNm de citoquinas en células NK está mediada por el factor nuclear de células T activadas (NFATp), un factor sensible a la ciclosporina A (CsA) que regula la transcripción de varias citocinas. La expresión regulada positivamente de genes de citocinas específicos se produce mediante un mecanismo sensible a CsA y dependiente de calcio. [8]
Se han determinado experimentalmente las estructuras cristalinas de FcεRIα, FcγRIIa, FcγRIIb y FcγRIII. Estas estructuras revelaron una estructura conservada similar a una inmunoglobulina (tipo Ig). [9] Además, las estructuras demostraron una característica común en todos los receptores Fc de la superfamilia de Ig conocidos: el ángulo de bisagra agudo entre los dominios de Ig N- y C-terminales. Específicamente, la estructura de CD16 (FcγRIIIb) consta de dos dominios similares a inmunoglobulinas, con un ángulo de bisagra entre dominios de alrededor de 50°. [5] La región de unión a Fc del receptor también lleva una carga positiva neta, que complementa las regiones de unión al receptor con carga negativa en Fc. [5]
CD16 desempeña un papel importante en la activación temprana de las células asesinas naturales (NK) después de la vacunación. Además, la regulación negativa de CD16 representa una posible forma de moderar las respuestas de las células NK y mantener la homeostasis inmune tanto en las células T como en las vías de señalización dependientes de anticuerpos. [10] En un individuo normal y sano, el entrecruzamiento de CD16 (FcγRIII) por complejos inmunes induce citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) en las células NK. Sin embargo, esta vía también puede dirigirse a células cancerosas o enfermas mediante inmunoterapia. Después de la vacunación contra la influenza, la regulación negativa de CD16 se asoció con una regulación positiva significativa de los anticuerpos plasmáticos específicos de la influenza y se correlacionó positivamente con la degranulación de las células NK. [10]
El CD38 de los leucocitos que se une al CD16 de las células endoteliales permite la unión de los leucocitos a las paredes de los vasos sanguíneos y el paso de los leucocitos a través de las paredes de los vasos sanguíneos . [11]
CD16 se utiliza a menudo como marcador adicional para identificar de forma fiable diferentes subconjuntos de células inmunitarias humanas. [12] Varias otras moléculas de CD, como CD11b y CD33, se utilizan tradicionalmente como marcadores de células supresoras derivadas de mieloides humanos (MDSC). [12] Sin embargo, dado que estos marcadores también se expresan en las células NK y en todas las demás células derivadas de mielocitos, se requieren otros marcadores, como CD14 y CD15. Se encuentra que los neutrófilos tienen CD14 bajo y CD15 alto, mientras que los monocitos tienen CD14 alto y CD15 bajo. [13] Si bien estos dos marcadores son suficientes para diferenciar entre neutrófilos y monocitos, los eosinófilos tienen una expresión de CD15 similar a la de los neutrófilos. Por lo tanto, CD16 se utiliza como marcador adicional para identificar neutrófilos: los neutrófilos maduros tienen CD16 alto, mientras que los eosinófilos y los monocitos tienen CD16 bajo. CD16 permite distinguir entre estos dos tipos de granulocitos. Además, la expresión de CD16 varía entre las diferentes etapas del desarrollo de los neutrófilos: los progenitores de neutrófilos que tienen capacidad de diferenciación son CD16 bajos, con una expresión creciente de CD16 en metamielocitos, neutrófilos en bandas y maduros, respectivamente. [14]
Se han encontrado células T CD16 positivas en pacientes con infecciones virales crónicas [15] [16] o después de un trasplante de órganos [17] , así como en pacientes con COVID-19 grave . [2] La expresión de CD16 permite la degranulación mediada por anticuerpos y, por lo tanto, permite la citotoxicidad independiente del receptor de células T. En pacientes con COVID-19 grave, las células T CD16 positivas pueden provocar una citotoxicidad exacerbada, promover la lesión de las células endoteliales microvasculares y contribuir a la gravedad de la enfermedad. [2]
Con su expresión en los neutrófilos, CD16 representa un posible objetivo en la inmunoterapia contra el cáncer. Margetuximab , un anticuerpo monoclonal optimizado para Fc que reconoce el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) expresado en células tumorales de mama, vejiga y otros cánceres de tumores sólidos, se dirige a CD16A con preferencia a CD16B. [18] Además, CD16 podría desempeñar un papel en las terapias contra el cáncer dirigidas a anticuerpos. Se ha demostrado que FcγRIV, un homólogo murino de CD16A, está implicado en el agotamiento mediado por anticuerpos de las células T reguladoras infiltrantes de tumores en la inmunoterapia mediada por anticuerpos monoclonales. [19] Los fragmentos de anticuerpos biespecíficos, como los anti- CD19 /CD16, permiten que los fármacos inmunoterapéuticos se dirijan a la célula cancerosa. Se ha demostrado que los diacuerpos anti-CD19/CD16 mejoran la respuesta de las células asesinas naturales a los linfomas de células B. [20] Además, dirigir factores extrínsecos como FasL o TRAIL a la superficie de la célula tumoral desencadena receptores de muerte, induciendo apoptosis mediante procesos autocrinos y paracrinos.