El bucle 3 del vástago de la mordaza para VIH (GSL3) es un componente estructural secundario del elemento de embalaje Retroviral Psi , también conocido como elemento de reconocimiento psi. Este dominio desempeña un papel importante en el empaquetado del ARN y está ubicado en la región 5' no traducida del genoma del VIH-1 no empalmado. [1] [2] [3] Se sabe que GSL3 dirige el empaquetado específico del ARN genómico del VIH-1. Si bien la eliminación de GSL3 conduce a una disminución tanto en el empaquetado como en la dimerización del ARN viral, los estudios mutagénicos han demostrado que no elimina la encapsulación del ARN retroviral. [4] [5]
Avances farmacéuticos
Interacción con NCp7
La encapsulación de ARN implica la detección del elemento de reconocimiento psi mediante la proteína NCp7. NCp7 contiene dos dedos de zinc sucesivos que están unidos por una serie de residuos básicos. Su función es activar la hibridación del ARNt del cebador con el sitio de iniciación (donde se produce la transcripción inversa). [6] Durante este proceso, GSL3 interactúa específicamente con NCp7. Los productos farmacéuticos actuales utilizados para el tratamiento del VIH/SIDA inhiben procesos fundamentales en el ciclo de replicación del retrovirus. Esta interacción es un punto potencial de inhibición.
Ligandos inhibidores
Un ejemplo de un compuesto de plomo. Consulte [7] para obtener información adicional.
El desarrollo de inhibidores permanece en una fase temprana. El desafío de sintetizar un compuesto con una estructura molecular simple y bajo peso molecular para limitar las interacciones secundarias y la existencia de estereoisómeros potencialmente perjudiciales requiere un enfoque tanto computacional como de alto rendimiento. [7] A la derecha se muestra 2-((5-nitroquinolin-8-il)tio)etanol, un compuesto líder potencial. Es selectivo para la estructura de bucle de GSL3 sobre ARN bicatenario y monocatenario. Esto implica que, si se liberara en una célula atacada por el VIH, bloquearía el bucle madre y, por tanto, limitaría la interacción productiva con NCp7. [7]
Referencias
^ Amarasinghe GK, De Guzman RN, Turner RB, Canciller KJ, Wu ZR, Summers MF (2000). "Estructura de RMN de la proteína de la nucleocápside del VIH-1 unida al bucle de tallo SL2 de la señal de empaquetamiento de ARN psi. Implicaciones para el reconocimiento del genoma". J. Mol. Biol . 301 (2): 491–511. doi :10.1006/jmbi.2000.3979. PMID 10926523.
^ Darlix, JL; Lapadat-Tapolsky, M; de Rocquigny, H; Roques, BP (8 de diciembre de 1995). "Primeros vistazos a las relaciones estructura-función de la proteína de la nucleocápside de los retrovirus". Revista de biología molecular . 254 (4): 523–537. doi :10.1006/jmbi.1995.0635. PMID 7500330.
^ Dietz J, Koch J, Kaur A, Raja C, Stein S, Grez M, Pustowka A, Mensch S, Ferner J, Möller L, Bannert N, Tampé R, Divita G, Mély Y, Schwalbe H, Dietrich U (2008) ). "Inhibición del VIH-1 por un ligando peptídico de la señal de empaquetado del ARN genómico Psi". ChemMedChem . 3 (5): 749–755. doi :10.1002/cmdc.200700194. PMID 18205165.
^ Damgaard, CK; Andersen, ES; Knudsen, B; Gorodkin, J; Kjems, J (13 de febrero de 2004). "Interacciones de ARN en la región 5 'del genoma del VIH-1". Revista de biología molecular . 336 (2): 369–379. doi :10.1016/j.jmb.2003.12.010. PMID 14757051.
^ Avances en el ensamblaje y liberación del VIH-1 . Springer Verlag. ISBN978-1-4614-7728-0.
^ Morellet N, Jullian N, De Rocquigny H, Maigret B, Darlix JL, Roques BP (1992). "Determinación de la estructura de la proteína de la nucleocápside NCp7 del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 mediante 1H RMN". EMBO J. 11 (8): 3059–3065. PMC 556789 . PMID 1639074.
^ abc Warui, DM; Baranger, AM (10 de mayo de 2012). "Identificación de inhibidores de moléculas pequeñas del complejo de ARN nucleocápside-tallo-bucle 3 del VIH-1". Revista de Química Medicinal . 55 (9): 4132–4141. doi :10.1021/jm2007694. PMID 22480197.
