Un péptido D es una pequeña secuencia de D-aminoácidos . Dado que los ribosomas son específicos de los L-aminoácidos, los péptidos D rara vez se encuentran de forma natural en los organismos y no se digieren ni degradan fácilmente. Los peptidomiméticos del péptido D son péptidos D diseñados para imitar los péptidos L naturales que comúnmente tienen propiedades terapéuticas. Un péptido con estructura secundaria no puede ser imitado por su retroinverso, ya que la unión en orden inverso rompe muchas interacciones esenciales para la estructura secundaria. [1] Un enfoque para imitar estos péptidos es buscar estructuras similares (cadenas laterales) en una copia reflejada del Protein Data Bank para los elementos estructurados y luego vincular las secciones mediante versiones retroinvertidas de los bucles que se encuentran en la proteína original. . [2]
Cuando se colocan en un disolvente no quiral como el agua, los péptidos D, así como las proteínas D polipeptídicas más grandes, tienen propiedades similares pero reflejadas a las de los péptidos L y las proteínas L con secuencias idénticas. Si una proteína L no requiere una chaperona o un cofactor estructural para plegarse, su proteína enantiómero D debe tener una conformación de imagen especular con respecto a la proteína L (Figura 2). Una enzima D debería actuar sobre sustratos de quiralidad inversa en comparación con la enzima L con la misma secuencia. De manera similar, si un péptido L se une a una proteína L, sus homólogos de péptido D y proteína D deberían unirse de forma reflejada. [3]
Los péptidos D también tienen propiedades que los hacen atractivos como fármacos. Los péptidos D son menos susceptibles a ser degradados en el estómago o en el interior de las células mediante proteólisis . Por lo tanto, los medicamentos con péptido D pueden tomarse por vía oral y son eficaces durante un período de tiempo más prolongado. Los péptidos D son fáciles de sintetizar en comparación con muchos otros fármacos. En algunos casos, los péptidos D pueden tener una respuesta inmunogénica baja . [4]
Un péptido L tiene tres secuencias análogas (Figura 3) construidas a partir de aminoácidos L y D: el enantiómero D o péptido inverso con la misma secuencia, pero compuesto por D-aminoácidos y una conformación en espejo; el retropéptido, que consta de la misma secuencia de aminoácidos L pero en orden inverso; y el péptido retroinverso o retroenantiómero D, que consta de D-aminoácidos en secuencia inversa. [5] [6]
Mientras que el péptido L y su enantiómero D son estructuras especulares entre sí, el retropéptido L es la imagen especular del péptido retroinverso D. Por otro lado, el péptido L y el péptido D-retro-inverso comparten una disposición similar de cadenas laterales, aunque sus grupos carboxilo y amino apuntan en direcciones opuestas. Para péptidos pequeños que no dependen de una estructura secundaria para su unión, es probable que un péptido L y su péptido D-retro-inverso tengan una afinidad de unión similar con una proteína L diana.
La presentación en fagos es una técnica para seleccionar grandes bibliotecas de péptidos para determinar su unión a una proteína diana. En la presentación en fagos, la secuencia de ADN que codifica el fármaco-péptido potencial se fusiona con el gen de la cubierta proteica de los bacteriófagos y se introduce en un vector. Se puede introducir diversidad en el péptido mediante mutagénesis . Los péptidos de la cubierta proteica luego se expresan y purifican, y se aplican a una superficie de dianas proteicas inmovilizadas. Luego se lava la superficie para eliminar los péptidos que no se unen, mientras que los péptidos de unión restantes se eluyen. [7]
La visualización de fagos en imagen especular es un método similar que se puede utilizar para detectar grandes bibliotecas de péptidos D que se unen a proteínas L diana. Más precisamente, dado que los péptidos D no se pueden expresar en bacteriófagos, los fagos en imagen especular muestran péptidos L que se unen a proteínas D inmovilizadas que se sintetizan químicamente previamente . Debido a las propiedades especulares de los péptidos D, el enantiómero D de un péptido L que se une a una proteína D se unirá a la proteína L.
Sin embargo, la visualización de fagos en imagen especular tiene dos desventajas en comparación con la visualización de fagos. Las proteínas D objetivo deben sintetizarse químicamente, lo que normalmente es un proceso costoso y que requiere mucho tiempo. Además, la proteína diana no debe requerir un cofactor o una chaperona para plegarse; de lo contrario, la proteína D sintetizada químicamente no se plegará a la estructura especular diana.
