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Pruebas funcionales de sensibilidad a los medicamentos.

La prueba de sensibilidad a fármacos funcionales (f-DST) es un método de prueba de diagnóstico in vitro en medicina de precisión funcional. [1] Fue desarrollado para personalizar la elección entre medicamentos citotóxicos y combinaciones de medicamentos para pacientes con indicación de quimioterapia sistémica en tipos de cáncer específicos. [2] [3] [4] La f-DST se realiza mediante varios métodos de diagnóstico in vitro que tienen en común cuantificar las reacciones del tejido canceroso derivado de un paciente individual cuando se expone a fármacos citotóxicos. Como sustrato, los métodos de prueba requieren inicialmente tejido canceroso vivo de un paciente individual (metástasis o tumor primario).

Antecedentes y justificación

Desde la década de 1970, se han utilizado ensayos controlados aleatorios para evaluar nuevas terapias contra el cáncer. [5] Los ensayos aleatorios evalúan los efectos promedio del tratamiento en una población de pacientes, [6] pero se sabe que las quimioterapias citotóxicas tienen diferentes efectos y perfiles de efectos secundarios para diferentes individuos. La medicina de precisión tiene como objetivo ofrecer a los pacientes el mejor tratamiento disponible para su tumor. [7]

Metodología y procedimientos de laboratorio.

La metodología f-DST comprende tres pasos básicos: procesamiento preanalítico de muestras de tejido canceroso, cultivo del producto celular analizable (es decir, tumoroides, organoides, grupos de células, células individuales) y exposición posterior a los agentes citotóxicos clínicamente más importantes (5- FU, oxaliplatino, irinotecán, individualmente o en combinación (CAPOX, FOLFOX, FOLFIRI, FOLFOXIRI), así como a otras sustancias citotóxicas [8] [9] .

Las muestras de biopsia que contienen tejido canceroso vivo se procesan para obtener el tipo, la organización histológica y la cantidad requeridos de células carcinomatosas. Podrían tratarse de células aisladas, grupos de células, organoides o tumoroides de tamaños definidos. La muestra de cáncer procesada, células o agregados de células organizadas, luego se cultivan en medios de células madre para aumentar su número y expandirse hasta obtener una cantidad suficiente de agregados de células cancerosas comprobables según sea necesario, según el modelo de prueba utilizado. [10]

Las células tumorales se pueden cultivar en diferentes entornos, incluidos organoides tridimensionales , en chips que simulan el microambiente del tumor o xenoinjertados en modelos animales. [1] Después de períodos de cultivo definidos, a menudo entre 3 y 7 días, las células o los agregados de células organizadas se cuentan y se transfieren a matrices de detección de fármacos, donde se exponen a concentraciones definidas de los fármacos citotóxicos o combinaciones de fármacos en cuestión.

Los métodos de medición y los análisis estadísticos normalmente se centran en el comportamiento de las células/agregados celulares in vitro bajo exposición a los fármacos de prueba después de períodos de tiempo definidos. Las reacciones in vitro de esas células cancerosas o agregados de células cancerosas derivadas del paciente después de la exposición a concentraciones de fármacos citotóxicos estandarizados durante un tiempo específico se calculan basándose en controles positivos y negativos y/o en curvas de calibración obtenidas de poblaciones de referencia. [11]

Aplicacion clinica

f-DST proporciona información sobre los tumoroides / organoides / grupos de células / vulnerabilidades celulares de un paciente individual frente a quimioterapias citotóxicas in vitro [12]

Limitaciones y direcciones futuras

f-DST requiere procedimientos repetidos de biopsia de tejido canceroso fresco, lo que no es un estándar de atención en el estudio de diagnóstico de rutina de pacientes con tumores sólidos en todas las etapas de la enfermedad. [13]

Si se cultivan organoides o tumoroides con fines de fDST, los resultados comienzan a estar disponibles entre 14 y 21 días después del procedimiento bióptico. [14]

Al igual que otros métodos de pruebas funcionales (por ejemplo, antibiogramas), ninguno de los métodos f-DST actuales pretende replicar completamente las intrincadas interacciones del tejido tumoral dentro del cuerpo de un paciente. Sin embargo, la información obtenida mediante f-DST se está investigando clínicamente con respecto a criterios de valoración relevantes, como la supervivencia libre de progresión. [15]

f-DST es una herramienta de diagnóstico in vitro emergente. Tiene el potencial de cambiar el equilibrio promedio actual entre la eficacia de los fármacos citotóxicos y el riesgo de efectos secundarios de las quimioterapias sistémicas clásicas para las cuales no existen biomarcadores individuales.

Referencias

  1. ^ ab Letai, A (10 de enero de 2021). "Oncología de precisión funcional: prueba de tumores con fármacos para identificar vulnerabilidades y combinaciones novedosas". Célula cancerosa . 40 (1): 26–35. doi :10.1016/j.ccell.2021.12.004. PMC  8752507 . PMID  34951956.
  2. ^ Letai, A (2022). "Medicina de precisión funcional: aplicar medicamentos a las células cancerosas de los pacientes y ver qué sucede". Descubrimiento del cáncer . 12 (2): 290–292. doi :10.1158/2159-8290.CD-21-1498. PMC 8852353 . PMID  35140175. 
  3. ^ Sakshaug, Christoffer (2023). "Revisión sistemática: valor predictivo de los organoides en el cáncer colorrectal". Informes científicos . 13 (1): 18124. Código bibliográfico : 2023NatSR..1318124S. doi :10.1038/s41598-023-45297-8. PMC 10593775 . PMID  37872318. 
  4. ^ Bouquerel, Charlotte (2023). "Cerrar la brecha entre los tumores en chip y las clínicas: una revisión sistemática de 15 años de estudios". La Real Sociedad de Química . 23 (18): 3906–3935. doi : 10.1039/d3lc00531c . PMID  37592893. S2CID  260969209.
  5. ^ Del Paggio, José C.; Baya, John S.; Hopman, Wilma M.; Eisenhauer, Elizabeth A.; Prasad, Vinay; Gyawali, Bishal; Stand, Christopher M. (2021). "Evolución del ensayo clínico aleatorizado en la era de la oncología de precisión". JAMA Oncol . 7 (5): 728–734. doi :10.1001/jamaoncol.2021.0379. PMC 7995135 . PMID  33764385. 
  6. ^ Heindel, Patricio; Dieffenbach, Bryan V.; Freeman, Nikki LB; McGinigle, Katharine L.; Menard, Matthew T. (2022). "Conceptos centrales para ensayos controlados aleatorios y otros diseños de ensayos emergentes". Seminarios de Cirugía Vascular . 35 (4): 424–430. doi :10.1053/j.semvascsurg.2022.10.004. PMID  36414358.
  7. ^ Schwaederle, María; Zhao, Melissa; Lee, J. Jack; Eggermont, Alexander M.; Schilsky, Richard L.; Mendelsohn, Juan; Lázaro, Vladimir; Kurzrock, Razelle (2015). "Impacto de la medicina de precisión en diversos cánceres: un metaanálisis de ensayos clínicos de fase II". J Clin Oncol . 33 (32): 3817–3825. doi :10.1200/JCO.2015.61.5997. PMC 4737863 . PMID  26304871. 
  8. ^ Jensen, Lars Henrik (2023). "Medicina de precisión aplicada al cáncer colorrectal metastásico mediante organoides derivados de tumores y pruebas de sensibilidad in vitro". Revista de investigación clínica y experimental del cáncer . 42 (115): 115. doi : 10.1186/s13046-023-02683-4 . PMC 10161587 . PMID  37143108. 
  9. ^ Kondo, Jumpei (28 de marzo de 2011). "Mantener el contacto entre células permite la preparación y el cultivo de esferoides compuestos de células cancerosas primarias puras de cáncer colorrectal". PNAS . 108 (15): 6235–6240. Código Bib : 2011PNAS..108.6235K. doi : 10.1073/pnas.1015938108 . PMC 3076886 . PMID  21444794. 
  10. ^ Nápoles, Giulia C.; Figg, William D.; Chau, Cindy H. (8 de julio de 2022). "Detección de fármacos funcionales en la era de la medicina de precisión". Fronteras en Medicina . 9 . doi : 10.3389/fmed.2022.912641 . ISSN  2296-858X. PMC 9307928 . PMID  35879922. 
  11. ^ Jensen, Lars Henrik; Jakobsen, Anders Kristian Moeller; Havelund, Birgitte Mayland; Abildgaard, Cecilia; Vagn-Hansen, Chris; Madre mía, Claus; Lindebjerg, enero; Canto, Luisa M; Rogatto, Silvia Regina; Rafaelsen, Soeren Rafael; Hansen, Torben (20 de mayo de 2021). "Medicina de precisión funcional en el cáncer colorrectal basada en tumoroides derivados del paciente y pruebas de sensibilidad a fármacos in vitro". Revista de Oncología Clínica . 39 (15_suppl): e15567. doi :10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.e15567. ISSN  0732-183X.
  12. ^ Ulukaya, Engin (19 de junio de 2021). "Los ensayos de quimiosensibilidad tumoral son útiles para tratamientos citotóxicos personalizados en pacientes con cáncer". Medicina (Kaunas) . 57 (6): 636. doi : 10.3390/medicina57060636 . PMC 8234301 . PMID  34205407. 
  13. ^ Kmeid, Michel; Brar, Rupinder; Sullivan, Luz; Arslan, Mustafa Erdem; Shrestha, Neharika; Lee, Edward C.; Chen, Ana; Jennings, Timothy A.; Lee, Hwajeong (1 de febrero de 2023). "Rendimiento diagnóstico y repetición de biopsias en adenocarcinoma colorrectal rectal y no rectal: ¿Estamos cubriendo las biopsias rectales?". Patología Académica . 10 (1): 100063. doi : 10.1016/j.acpath.2022.100063. ISSN  2374-2895. PMC 10031322 . PMID  36970329. 
  14. ^ Nápoles, Giulia C.; Figg, William D.; Chau, Cindy H. (8 de julio de 2022). "Detección de fármacos funcionales en la era de la medicina de precisión". Fronteras en Medicina . 9 : 912641. doi : 10.3389/fmed.2022.912641 . ISSN  2296-858X. PMC 9307928 . PMID  35879922. 
  15. ^ "Búsqueda de: prueba funcional de sensibilidad a fármacos | Estudios de reclutamiento, aún no reclutados - Lista de resultados - ClinicalTrials.gov". classic.clinicaltrials.gov . Consultado el 19 de marzo de 2024 .