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Borrador:NAA60


La Nα-acetiltransferasa 60 (NAA60), también conocida como NatF, es un miembro de la familia de proteínas de la acetiltransferasa N-terminal (NAT) [1] . Las NAT se unen a la acetil-coenzima A (Ac-CoA), así como al extremo N de la proteína, y transfieren enzimáticamente el grupo acetilo de Ac-CoA al grupo amino libre de la cadena principal (NH 3 + ) en el primer residuo de la proteína [2] . Las NAT son enzimas mono o multisubunitarias que constan de una subunidad catalítica y hasta dos subunidades auxiliares, sin embargo, hasta ahora solo se ha identificado una subunidad catalítica de NAA60 [3] .

Estructura

La estructura cristalina de NAA60 fue resuelta en 2016 por Støve et al ., sin embargo, sin la región C-terminal debido a dificultades para purificar la proteína completa [4] . La estructura reveló un pliegue general que es similar a la subunidad catalítica de los NAT asociados a ribosomas, y los dos residuos Y164 e Y165 del bucle β6-β7 importante para el anclaje de péptidos se conserva en NAA60 como en múltiples NAT. La mayoría de las similitudes en el sitio activo de NAA60 se encontraron con NAA50. Los dos NAT comparten varios residuos que forman un núcleo hidrofóbico que reconoce el Nt-Met de sus sustratos. Sin embargo, esta cavidad es más grande y está más expuesta al solvente en NAA60 para acomodar residuos más grandes y más polares en la posición 2 y 3 de sus sustratos [4] .

A través del análisis bioquímico, se ha descubierto que el extremo C-terminal es importante para la unión a las membranas intracelulares, pero no para su función bioquímica [5] [4] . Se han identificado dos α-hélices anfipáticas cerca del extremo C (residuos 190-202 y 211-224) como mediadores de la interacción de la membrana [6] .

Localización subcelular

NAA60 se localiza en el aparato de Golgi , lo que lo convierte en el único NAT unido a orgánulo descrito hasta la fecha [5] . NAA10 a NAA50 exhiben una localización citoplasmática o nuclear [1] . Aksnes et al . muestran que tanto el NAA60 endógeno como el sobreexpresado se colocalizan con el marcador cis-Golgi GM130, además de identificarlo en vesículas que se colocalizan con marcadores de peroxisomas, endosomas , lisosomas y vesículas secretoras [5] .

NAA60 ha mostrado preferencia de unión a las membranas que contienen el lípido fosfatidilinositol 4-fosfato, lo que posiblemente explique su residencia en las membranas del Golgi que son ricas en estos lípidos [6] . Todas las partes de la proteína, incluido el dominio GNAT, miran hacia el citosol, lo que limita la actividad catalítica de NAA60 al lado citosólico de las membranas [5] [6] .

Especificidad del sustrato

NAA60, junto con NatC y NatE, es capaz de acetilar metionina comenzando con los N-terminales seguidos de aminoácidos de tipo hidrofóbico o anfifático (ML-, MI-, MF-, MY- y MK-) [7] [8] . NAA60 muestra una mayor especificidad del sustrato hacia las proteínas de membrana con sus N-terminales orientados hacia el citosol [5] . A partir de un análisis N-terminómico de células con knock-down (KD) de NAA60, se encontraron 23 sustratos de NAA60, de los cuales 21 eran proteínas de membrana ubicadas en el RE, la membrana plasmática, el Golgi, las mitocondrias o las membranas vesiculares [5] .

Enfermedad

Recientemente, se descubrió que NAA60 es importante en la homeostasis del fosfato cerebral y se identificó como causante de la enfermedad genética calcificación cerebral familiar primaria (PFBC) [9] . PFBC es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por calcificación bilateral distribuida en los ganglios basales, el tálamo y el cerebelo [10] [11] [12] . Los síntomas se pueden agrupar generalmente como trastornos del movimiento, deterioro cognitivo y trastornos psiquiátricos [12] [13] . En el estudio de Chelban y Aksnes et al . . 10 individuos con PFBC de 7 familias diferentes se presentaron con variantes bialélicas de NAA60 [9] . En células NAA60 KD, se ha observado previamente la fragmentación de Golgi que conduce a la hipótesis de que NAA60 es esencial para la acetilación N-terminal de proteínas de membrana críticas para la función normal de Golgi [5] . Chelban y Aksnes et al. muestran hallazgos que indican una disminución en los niveles de superficie de SLC20A2 (otra proteína conocida relacionada con PFBC) cuando falta NAA60, pero no existe una explicación clara del mecanismo molecular detrás de PFBC en este momento [9] .

Referencias

  1. ^ ab Aksnes, Henriette; McTiernan, Nina; Arnesen, Thomas (15 de julio de 2023). "NAT de un vistazo". Revista de ciencia celular . 136 (14). doi :10.1242/jcs.260766. ISSN  0021-9533. PMID  37462250.
  2. ^ Drazic, Adrian; Myklebust, Line M.; Ree, Rasmus; Arnesen, Thomas (2016). "El mundo de la acetilación de proteínas". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteínas y proteómica . 1864 (10): 1372–1401. doi :10.1016/j.bbapap.2016.06.007. PMID  27296530.
  3. ^ Liszczak, Glen; Goldberg, Jacob M; Foyn, Håvard; Petersson, E James; Arnesen, Thomas; Marmorstein, Ronen (2013). "Base molecular para la acetilación N-terminal por el complejo heterodimérico NatA". Nature Structural & Molecular Biology . 20 (9): 1098–1105. doi :10.1038/nsmb.2636. ISSN  1545-9993. PMC 3766382 . PMID  23912279. 
  4. ^ abcStøve, Svein Isungset; Magin, Robert S.; Foyn, Håvard; Haug, Bengt Erik; Marmorstein, Ronen; Arnesen, Thomas (2016). "La estructura cristalina de la Nα-acetiltransferasa 60 humana asociada al Golgi revela los determinantes moleculares para la acetilación específica del sustrato". Estructura . 24 (7): 1044-1056. doi :10.1016/j.str.2016.04.020. PMC 4938767 . PMID  27320834. 
  5. ^ abcdefg Aksnes, Henriette; Van Damme, Petra; Goris, Marianne; Starheim, Kristian K.; Marie, Michael; Støve, Svein Isungset; Hoel, Camila; Kalvik, Thomas Vikestad; Agujero, Kristine; Glomnes, Nina; Furnes, Clemens; Ljostveit, Sonja; Ziegler, Mathías; Niere, Marc; Gevaert, Kris (2015). "Una Nα-acetiltransferasa orgánulo, Naa60, acetila los extremos N citosólicos de las proteínas transmembrana y mantiene la integridad del aparato de Golgi". Informes celulares . 10 (8): 1362-1374. doi :10.1016/j.celrep.2015.01.053. PMID  25732826.
  6. ^ abc Aksnes, Henriette; Goris, Marianne; Strømland, Øyvind; Drazic, Adrian; Waheed, Qaiser; Reuter, Nathalie; Arnesen, Thomas (2017). "Determinantes moleculares del anclaje de la acetiltransferasa N-terminal Naa60 a la membrana del Golgi". Revista de química biológica . 292 (16): 6821–6837. doi : 10.1074/jbc.M116.770362 . PMC 5399128 . PMID  28196861. 
  7. ^ Van Damme, Petra; Hole, Kristine; Pimenta-Marques, Ana; Helsens, Kenny; Vandekerckhove, Joël; Martinho, Rui G.; Gevaert, Kris; Arnesen, Thomas (7 de julio de 2011). "NatF contribuye a un cambio evolutivo en la acetilación N-terminal de proteínas y es importante para la segregación cromosómica normal". PLOS Genetics . 7 (7): e1002169. doi : 10.1371/journal.pgen.1002169 . ISSN  1553-7404. PMC 3131286 . PMID  21750686. 
  8. ^ Van Damme, Petra; Evjenth, Rune; Foyn, Håvard; Demeyer, Kimberly; De Bock, Pieter-Jan; Lillehaug, Johan R.; Vandekerckhove, Joël; Arnesen, Thomas; Gevaert, Kris (10 de mayo de 2011). "Las bibliotecas de péptidos derivadas del proteoma permiten un análisis detallado de las especificidades del sustrato de las Nα-acetiltransferasas y apuntan a hNaa10p como la Nα-acetiltransferasa de actina postraduccional". Proteómica molecular y celular . 10 (5): M110.004580. doi : 10.1074/mcp.M110.004580 . PMC 3098586 . PMID  21383206. 
  9. ^ abc Chelban, Viorica; Aksnes, Henriette; Marofian, Reza; LaMónica, Lauren C.; Seabra, Luis; Siggervåg, Anette; Devic, Perrine; Shamseldin, Hanan E.; Vandrovcova, Jana; Murphy, David; Richard, Anne-Claire; Quénez, Olivier; Bonnevalle, Antoine; Zanetti, M. Natalia; Kaiyrzhanov, Rauan (13 de marzo de 2024). "Las variantes bialélicas de NAA60 con capacidad de acetilación N-terminal alterada provocan calcificaciones cerebrales familiares primarias autosómicas recesivas". Comunicaciones de la naturaleza . 15 (1): 2269. Código bibliográfico : 2024NatCo..15.2269C. doi :10.1038/s41467-024-46354-0. Revista de  Biología Molecular y Genética  . 
  10. ^ Nicolás, Gaël; Pottier, Cirilo; Charbonnier, Camille; Guyant-Maréchal, Lucie; Le Ber, Isabelle; Pariente, Jérémie; Labauge, Pierre; Ayrignac, Xavier; Defebvre, Luc; Maltête, David; Martinaud, Olivier; Lefaucheur, Romain; Guillin, Olivier; Valón, David; Chaumette, Boris (1 de noviembre de 2013). "Espectro fenotípico de calcificación idiopática de los ganglios basales probable y genéticamente confirmada". Cerebro . 136 (11): 3395–3407. doi : 10.1093/cerebro/awt255. ISSN  1460-2156. PMID  24065723.
  11. ^ Xu, Xuan; Sol, Hao; Luo, Junyu; Cheng, Xuewen; Lv, Wenqi; Luo, Wei; Chen, Wan-Jin; Xiong, Zhi-Qi; Liu, Jing-Yu (2023). "La patología de la calcificación cerebral familiar primaria: implicaciones para el tratamiento". Boletín de Neurociencia . 39 (4): 659–674. doi :10.1007/s12264-022-00980-0. ISSN  1673-7067. PMC 10073384 . PMID  36469195. 
  12. ^ ab Lemos, Roberta R.; Ramos, Eliana M.; Legati, Andrea; Nicolas, Gaël; Jenkinson, Emma M.; Livingston, John H.; Crow, Yanick J.; Campion, Dominique; Coppola, Giovanni; Oliveira, João RM (2015). "Actualización y análisis mutacional de SLC20A2: una causa importante de calcificación cerebral familiar primaria". Human Mutation . 36 (5): 489–495. doi :10.1002/humu.22778. PMID  25726928.
  13. ^ Carecchio, Miryam; Mainardi, Michele; Bonato, Giulia (2023). "El espectro clínico y genético de la calcificación cerebral familiar primaria". Revista de neurología . 270 (6): 3270–3277. doi :10.1007/s00415-023-11650-0. ISSN  0340-5354. PMC 10188400 . PMID  36862146.