La síntesis de indol de Bischler-Möhlau, también conocida como síntesis de indol de Bischler , [1] es una reacción química que forma un 2-aril- indol a partir de una α-bromo- acetofenona y un exceso de anilina ; lleva el nombre de August Bischler y Richard Möhlau [Delaware]
. [2] [3] [4] [5] [6]
La síntesis del indol de Bischler-Möhlau.
A pesar de su larga historia, esta reacción clásica había recibido relativamente poca atención en comparación con otros métodos para la síntesis de indol, debido a las duras condiciones de la reacción, los bajos rendimientos y la regioselectividad impredecible . Recientemente, se han desarrollado métodos más suaves, incluido el uso de bromuro de litio como catalizador y un procedimiento mejorado que implica el uso de irradiación con microondas. [7] [8] [9]
Historia
Lo que ahora se conoce como síntesis de indol de Bischler-Möhlau fue descubierto y formulado a través de hallazgos separados, pero complementarios, del científico alemán Richard Möhlau en 1882 [10] y del químico alemán nacido en Rusia August Bischler (con su socio H. Brion) en 1892. [11] Estos dos investigadores no colaboraron entre sí, sino que desarrollaron de forma independiente procedimientos muy similares a partir de una estructura de cetona aromática con un exceso de algo de anilina y, en última instancia, produjeron un producto . [10] [11] Las imágenes a continuación representan las ecuaciones de síntesis de indol originales escritas por Möhlau y Bischler, respectivamente:
Esta imagen muestra la descripción química original de August Bischler de esta síntesis de indol tal como apareció en "Ueber die Entstehung einiger substituirter Indole" (incluida la notación "=" original, que en ese momento funcionaba como lo haría nuestra "flecha" moderna en las ecuaciones químicas). [11]
Esta ecuación representa la descripción química original de Richard Möhlau de esta síntesis de indol, tal como apareció en "Ueber die Einwirkung primärer aromatischer Aminbasen auf Acetophenonbromid" [10]
Dado que ambos científicos habían publicado sus trabajos sobre la síntesis de indol en la misma década, el proceso general de síntesis de indol recibió el nombre de síntesis de indol de Bischler-Möhlau.
Se sabe que este procedimiento original para la síntesis de indol tiene resultados y rendimientos inconsistentes, pero se ha modificado con nuevos procedimientos de síntesis de indol:
Blackhall y Thomson [1] [13] Síntesis de indol modificado
Japp y Murray [1] [14] Síntesis de indol modificado
Mecanismo de reacción
Los dos primeros pasos implican la reacción de la α-bromo-acetofenona con moléculas de anilina para formar el intermedio 4 . La anilina cargada forma un grupo saliente lo suficientemente decente como para que una ciclación electrófila forme el intermedio 5 , que se aromatiza y tautomeriza rápidamente para dar el indol 7 deseado . [9]
El mecanismo de síntesis del indol de Bischler-Möhlau.
^ abcd "Bischler Indole Synthesis", Síntesis del anillo de indol: de los productos naturales al descubrimiento de fármacos , John Wiley & Sons, Ltd, 2016-06-17, págs. 249-259, doi :10.1002/9781118695692.ch23, ISBN 978-1-118-69569-2
^ Bischler, agosto (1892). "Ueber die Entstehung einiger substituirter Indole". Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft . 25 (2): 2860–2879. doi :10.1002/cber.189202502123. ISSN 0365-9496.
^ Bischler, agosto; Bombero, P. (1893). "Zur Kenntniss einiger α-β-difenilindol". Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft . 26 (2): 1336-1349. doi :10.1002/cber.18930260232. ISSN 0365-9496.
^ Moehlau, R. (1881). "Ueber die Einwirkung primärer aromatischer Aminbasen auf Acetophenonbromid". Chemische Berichte . 14 : 171. doi : 10.1002/cber.18810140146.
^ Moehlau, R. (1882). "Ueber Difenildiisoindol". Chemische Berichte . 15 (2): 2480. doi : 10.1002/cber.188201502204.
^ Pchalek, K.; Jones, AW; Wekking, MMT; Negro, DSC (2005). "Síntesis de indoles 3 sustituidos activados: un procedimiento optimizado en un solo recipiente". Tetraedro . 61 : 77. doi : 10.1016/j.tet.2004.10.060.
^ Sridharan, V.; Perumal, S.; Avendaño, C.; Menéndez, JC (2006). "Síntesis de indol de Bischler sin disolventes y asistida por microondas". Synlett : 91. doi : 10.1055/s-2005-922760.
^ ab Vara, Yosu; Aldaba, Eneko; Arrieta, Ana; Pizarro, José L.; Arriortua, María I.; Cossío, Fernando P. (2008). "Regioquímica de la reacción asistida por microondas entre aminas aromáticas y α-bromocetonas para producir 1H-indoles sustituidos". Química Orgánica y Biomolecular . 6 (10): 1763–72. doi :10.1039/B719641E. PMID 18452011.
^ abcd Möhlau, Richard (1 de enero de 1881). "Ueber die Einwirkung primärer aromatischer Aminbasen auf Acetophenonbromid". Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft . 14 (1): 171-175. doi :10.1002/cber.18810140146. ISSN 0365-9496.
^ abcd Bischler, agosto (1 de julio de 1892). "Ueber die Entstehung einiger substituirter Indole". Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft . 25 (2): 2860–2879. doi :10.1002/cber.189202502123. ISSN 0365-9496.
^ Buu-Hoï, Ng. Ph.; Jacquignon, P.; Loc, tuberculosis (1958). "143. Compuestos nitrogenados cancerígenos. Parte XXIV. Síntesis de compuestos de indol y quinolina a partir de cetonas cíclicas". J. química. Soc. : 738–740. doi :10.1039/jr9580000738. ISSN 0368-1769.
^ Blackhall, A.; Thomson, RH (1954). "Cetoenoles aromáticos. Parte III. Algunos quinoles heterocíclicos". Revista de la Sociedad Química (reanudada) : 3916. doi :10.1039/jr9540003916. ISSN 0368-1769.
^ Japp, Francisco R.; Murray, TS (1894). "LXXII.—Preparación de 2 ′: 3′-difenilindoles a partir de benzoína y aminas bencenoideas primarias". J. química. Soc., Trans . 65 : 889–899. doi :10.1039/ct8946500889. ISSN 0368-1645.
