Andamios de espiroligómeros: (A) bisaminoácidos (B) Maqueta 3D de un bisaminoácido (C) Trímero de espiroligómero (D) Maqueta 3D de un espiroligómero
Las moléculas de espiroligómero (también conocidas como bis-péptidos ) son oligómeros sintéticos elaborados mediante el acoplamiento de pares de bis-aminoácidos en un sistema de anillo fusionado. [1] Las moléculas de espiroligómero son ricas en estereoquímica y funcionalidad debido a la variedad de bis-aminoácidos que son capaces de incorporarse durante la síntesis. [2] Debido a la rigidez del sistema de anillo fusionado, [3] la forma tridimensional de una molécula de espiroligómero, así como la visualización de cualquier grupo funcional, se puede predecir, lo que permite el modelado y la dinámica molecular.
Síntesis
Síntesis de los componentes básicos de los espiroligómeros (bisaminoácidos). (a) Cbz-Cl, NaHCO3, 1:10 dioxano/agua (b) Reactivos de Jones, acetona, 0 °C a temperatura ambiente; (c) Isobutileno, H2SO4 (cat.), CH2Cl2, 0 °C a temperatura ambiente; (d) (NH4)2CO3, KCN, 1:1 EtOH/agua, tubo sellado; (e) (i) AcOH/Ac2O, reflujo; (ii) HCl 2 M, reflujo; (iii) Recristalización
Las moléculas de espiroligómero se sintetizan mediante un enfoque gradual, añadiendo un único bisaminoácido en cada etapa de la síntesis. Esta elongación gradual permite un control completo de la estereoquímica, ya que se puede incorporar cualquier bisaminoácido para permitir la elongación; o se puede añadir cualquier monoaminoácido para terminar una cadena. Esto se puede lograr mediante reacciones en fase solución o en fase sólida. [4] La síntesis original de la molécula de espiroligómero permitía la funcionalización en los extremos de los oligómeros, pero no permitía la incorporación de funcionalidad en los nitrógenos dicetopiperazina (DKP) interiores. [5] Se ha trabajado mucho para permitir la funcionalización de toda la molécula de espiroligómero, en lugar de solo de los extremos. [2] Al explotar un efecto de grupo vecino, [6] la molécula de espiroligómero se puede sintetizar con una variedad de grupos funcionales a lo largo de la longitud de la molécula.
Estructura
Las moléculas de espiroligómero se pueden sintetizar en cualquier dirección y entre cualquier par de bisaminoácidos. Las dicetopiperazinas de espiroligómero se pueden crear entre cualquiera de los extremos de un bisaminoácido. Se sabe que las moléculas de espiroligómero son rígidas desde el punto de vista conformacional, debido a la estructura de anillos fusionados. [3]
Se muestran tres formas comunes de conectar moléculas de espiroligómero a través de pares de enlaces amida (dicetopiperazinas, DKP).
Caracteristicas quimicas
Las moléculas de espiroligómero son peptidomiméticos , completamente resistentes a las proteasas y no es probable que provoquen una respuesta inmunitaria.
Usos
Las moléculas de espiroligómero se han utilizado para una variedad de aplicaciones que incluyen catálisis, unión de proteínas, unión de metales, andamiajes moleculares y estudios de transferencia de carga, entre otros.
Catálisis
Se han desarrollado dos tipos únicos de catalizadores de espiroligómeros (espiroligozimas): un imitador de esterasa y un catalizador de Claisen.
Transesterificación
El primer catalizador de espiroligómero fue un imitador de esterasa , que catalizó la transferencia de un grupo trifluoroacetato. [7]
Transesterificación de trifluoroacetato de vinilo con una espiroligozima
Reordenamiento aromático de Claisen con una espiroligozima
Unión de proteínas
Se diseñó un peptidomimético espiroligómero para imitar a P53 y unirse a HDM2. La molécula ingresa a las células a través de difusión pasiva y se demostró que este imitador estabiliza HDM2 en cultivos celulares. [9]
Dibujo químico de un espiroligómero que penetra en las células y se une a HDM2
Encuadernación de metal
Unión binuclear de metales [10]
Un espiroligómero que se une al manganeso y al zinc.
Andamios moleculares
Varillas utilizadas para medir distancias con sondas giratorias . [3]
Transferencia de electrones
Donante-Puente-Aceptor [11]
Otros usos
Entre las posibles aplicaciones que se están investigando actualmente se encuentran la unión e inactivación de la toxina del cólera y la reticulación de proteínas de superficie de varios virus ( VIH , virus del Ébola ). Además, el grupo de Christian Schafmeister desarrolló bisagras moleculares que se pueden utilizar para la construcción de máquinas moleculares , como nanoválvulas o sistemas de almacenamiento de datos . [12]
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^ Zachary Z. Brown y Christian E. Schafmeister, "Explotación de un efecto de grupo vecino inherente de los alfa-aminoácidos para sintetizar dipéptidos extremadamente impedidos" Journal of the American Chemical Society , (2008), 130(44), 14382-14383 doi :10.1021/ja806063k
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^ Zachary Z. Brown, Kavitha Akula y Christian Schafmeister, et al, "Un imitador de hélice alfa de espiroligómero que se une a HDM2, penetra en células humanas y estabiliza HDM2 en cultivos celulares" PLOSOne (2012), 7(10), doi :10.1371/journal.pone.0045948
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^ Levins CG, Schafmeister CE. Síntesis de estructuras curvas y lineales a partir de un conjunto mínimo de monómeros. Journal of Organic Chemistry, 70 , pág. 9002, 2005. doi :10.1002/chin.200605222
