El síndrome de Bing-Neel (BNS) es una complicación neurológica extremadamente rara de la macroglobulinemia de Waldenström (WM), que es un trastorno linfoproliferativo crónico . [1] No hay una definición clara de BNS, pero lo que se sabe hasta ahora es que, a diferencia de la WM, afecta al sistema nervioso central (SNC) , infiltrado por células B malignas diferenciadas y por tener hiperglobulinemia. [2] Esta infiltración aumenta la viscosidad sanguínea, lo que perjudica la circulación sanguínea a través de los pequeños vasos sanguíneos del cerebro y el ojo. Algunos científicos propusieron que una persona diagnosticada con BNS generalmente se clasifica en el Grupo A y el Grupo B dependiendo de si hay o no células plasmáticas dentro del parénquima cerebral , las leptomeninges , la duramadre y/o el líquido cefalorraquídeo (LCR). [3] Los síntomas son diversos e inespecíficos, y pueden variar dependiendo de qué aspecto del SNC esté afectado. Los síntomas pueden incluir un rango de gravedad de náuseas y convulsiones. Dado que los síntomas varían, existen múltiples opciones de tratamiento para tratar los síntomas de esta enfermedad no curable. Aunque no existe un conjunto específico de diagnóstico para el BNS, se utilizan diferentes combinaciones de herramientas de diagnóstico para delimitar y concluir la presencia de BNS.
Los síntomas del síndrome de Burns (BNS) progresan gradualmente en el transcurso de una semana o incluso un mes, y suele haber un retraso en el diagnóstico después de que aparecen los síntomas iniciales. Aunque el BNS surge debido a complicaciones de la WM, algunas personas pueden experimentar síntomas de BNS sin tener antecedentes de WM. [4]
Dado que el síndrome de BNS es tan poco frecuente, los síntomas son diversos e inespecíficos. La gravedad de los síntomas varía desde náuseas hasta convulsiones y se caracterizan por la forma en que interfieren con la función del sistema nervioso central. La presencia de determinados síntomas depende de qué rama del sistema nervioso central esté afectada por las células B plasmáticas. Las personas a las que se les diagnostica síndrome de BNS también experimentan algunos síntomas sensoriales. Algunos de ellos incluyen una sensación de hormigueo en las extremidades inferiores, las manos y los brazos, junto con dolor y entumecimiento extremo. [4]
No existe una ruta clara para diagnosticar el síndrome de Burns, lo que significa que una sola herramienta diagnóstica no es concluyente para diagnosticar el síndrome de Burns. Sin embargo, mediante la utilización de varias herramientas diferentes en conjunto, se puede llegar a un diagnóstico mediante la eliminación de otras patologías del sistema nervioso central. [ cita requerida ]
La infiltración de células B malignas diferenciadas vinculadas a la WM en el sistema nervioso precipita el BNS. Las prácticas histológicas que implican una biopsia del cerebro y/o las meninges buscan la presencia de linfomas linfoplasmocíticos ( células B maduras ). Aunque una biopsia por sí sola no es indicativa de BNS, es un paso necesario que garantiza que, como mínimo, el SNC haya sido infiltrado por algún tipo de linfoma. [3] [4]
El análisis implica analizar varios aspectos diferentes del líquido cefalorraquídeo (LCR) para identificar características vinculadas a la WM y al BNS. La cuantificación de los leucocitos y su diferenciación, así como un análisis morfológico de cualquier linfoma maligno detectado en el LCR son algunos de los parámetros evaluados por el análisis del LCR. [ cita requerida ] La citometría de flujo , utilizada para identificar biomarcadores celulares, es una herramienta auxiliar utilizada en el análisis del LCR. Con respecto al diagnóstico del BNS, la citometría de flujo analiza los contenidos del LCR en busca de células B que expresen los panantígenos CD19 y CD20 , que se encuentran comúnmente en la WM; no todos los casos de BNS muestran hallazgos concluyentes en el análisis del LCR. [3] [4] [5]
La resonancia magnética con contraste de gadolinio es la principal herramienta radiológica utilizada para diagnosticar enfermedades del sistema nervioso central, incluido el SNC. El efecto de la resonancia magnética es doble, ya que puede identificar anomalías cerebrales y de la columna vertebral, así como identificar tejidos apropiados para la biopsia. La resonancia magnética con contraste de gadolinio también puede discernir qué forma de SNC se ha formado. Mientras que la forma tumoral de SNC se destaca por el crecimiento del tumor en las regiones hemisféricas subcorticales, la forma difusa de SNC se caracteriza por la infiltración leptomeníngea y perivascular por células linfoides. Otras características del SNC identificadas mediante resonancia magnética son el realce anormal de los nervios craneales y espinales, así como el engrosamiento y realce de la cola de caballo . [3] [4] [5]
La mutación MYD88 L265P es una mutación genética que se encuentra en la mayoría de los casos de WM. Durante el análisis del LCR, la amplificación por PCR del ADN genómico encontrado en el líquido, seguida de la secuenciación, puede determinar si la mutación está presente en el SNC; de ser así, esto sería indicativo, aunque no concluyente, de BNS. [4] [6]
El tratamiento del síndrome de Burke tiene múltiples opciones. Si las personas con síndrome de Burke son asintomáticas, los médicos vigilarán la progresión de la enfermedad mediante resonancia magnética. Si se detectan signos de que la enfermedad va a continuar, se tomarán medidas para aliviar los síntomas. Como esta enfermedad no es curativa y es bastante rara, el tratamiento solo se utiliza para eliminar los síntomas. Aun así, debido a la falta de regeneración del sistema nervioso, algunos síntomas pueden no ser reversibles y permanecer en la persona con síndrome de Burke. Existen algunos costos, junto con los beneficios, de tratar los síntomas según el tipo, que pueden incluir lesiones o daño cerebral. Los médicos realizarán una evaluación de riesgos y realizarán un seguimiento mediante resonancia magnética para validar que no se produzcan complicaciones. [4]
Existen varias opciones en cuanto al tratamiento, por lo que el tipo que se elija será completamente individualizado, teniendo en cuenta el estado o condición de la persona y sus gustos. [ cita requerida ]
Los esteroides se utilizan principalmente para un uso rápido y a corto plazo. Su uso produce una mejoría, pero no debe considerarse un plan a largo plazo. Los médicos normalmente recetan esteroides después de una biopsia y después de que se hayan realizado más análisis. [4]
El tratamiento también incluye quimioterapia penetrante en el sistema nervioso central . Las opciones incluyen quimioterapia intratecal , intraventricular y sistémica . Estas deben penetrar la barrera hematoencefálica para ser efectivas. A veces, mezclar múltiples formas de tratamiento con quimioterapia parece ser la mejor ruta. [4] [7] Por ejemplo, se ha demostrado una mejora significativa como resultado del tratamiento con radiación craneal antes de un breve ciclo de quimioterapia intratecal. [8] Aunque este es un tratamiento eficaz, la penetración de la barrera hematoencefálica puede causar efectos secundarios debido a la toxicidad en el sistema nervioso. Estos incluirían mareos, confusión y cambios en el estado mental. Otra forma podría ser el uso de productos farmacéuticos, que han demostrado resultados positivos para el tratamiento, pero siempre deben consultarse con un médico para evaluar los riesgos. [4] [7]Los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton son muy activos en el síndrome de Bing Neel y se han convertido en el tratamiento de primera línea de esta manifestación de la macroglobulinemia de Waldenström. En un estudio de 28 pacientes, el inhibidor de la BTK ibrutinib se administró por vía oral en una dosis de 560 y 420 mg una vez al día en el 46% y el 54% de los pacientes, respectivamente; se observaron mejoras sintomáticas y radiológicas en el 85% y el 60% de los pacientes en los 3 meses posteriores a la terapia. En la mejor respuesta, el 85% de los pacientes presentó una mejoría o resolución de los síntomas del síndrome de Bing Neel, el 83% presentó una mejoría o resolución de las anomalías radiológicas y el 47% eliminó la enfermedad en el líquido cefalorraquídeo. La tasa de SSE a 2 años con ibrutinib fue del 80 % (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 58 %-91 %), la tasa de supervivencia con ibrutinib a 2 años fue del 81 % (IC del 95 %, 49 %-94 %) y la tasa de supervivencia con BNS a 5 años fue del 86 % (IC del 95 %, 63 %-95 %). Castillo et al, Blood 2019; 133:299-305. En un estudio retrospectivo, Vos et al estudiaron el resultado de 15 pacientes con WM y síndrome de Bing-Neel que recibieron zanubrutinib. En 13 casos (86,7 %), se identificó BNS en LPL previamente diagnosticado y en 2 como LPL de nueva aparición. Diez pacientes (66,7 %) habían recibido tratamiento previo para LPL en el momento del diagnóstico de BNS. Ocho pacientes (53,3 %) habían recibido previamente tratamiento para BNS, incluida quimioinmunoterapia (n = 7) e ibrutinib (n = 2). La mediana de edad al inicio de zanubrutinib fue de 68 años (RIC 63-75). Todos los pacientes recibieron 320 mg de zanubrutinib diariamente. Al inicio de zanubrutinib, 12 pacientes (80 %) tenían síntomas neurológicos, incluidos déficits sensoriales (n = 6), déficits motores (n = 5), pérdida de memoria (n = 5), ataxia de miembros superiores y/o inferiores (n = 4), convulsiones (n = 4), dolor radicular (n = 4), déficits de nervios craneales (n = 3), cambios de comportamiento (n = 3), dolor de cabeza (n = 3), disminución de la conciencia (n = 2) y vértigo (n = 1). Hubo evidencia radiológica de afectación del SNC en 12 pacientes (80%), incluyendo realce leptomeníngeo (n = 9), de la cola de caballo (n = 6), intraparenquimatoso (n = 5) y/o de los nervios craneales (n = 4) e hidrocefalia (n = 2). La evaluación citológica y/o la citometría de flujo del LCR fueron positivas para células B clonales en 10/13 casos evaluados (76,9%). El análisis molecular del LCR fue positivo para MYD88L265P en 10/10 (100%) casos evaluados en el momento del diagnóstico de SBN y/o el inicio del tratamiento con zanubrutinib. La mediana del tiempo de seguimiento fue de 7,7 meses (RIC 5,6-12,3), todos los pacientes están vivos y aún reciben tratamiento con zanubrutinib. De 12 pacientes con síntomas neurológicos al inicio, 11 (91,7%) experimentaron una mejoría clínica con resolución completa de los síntomas en 5. De 5 pacientes con análisis repetidos de LCR, 3 demostraron células LPL clonales detectables persistentes. De 12 pacientes con anomalías en la RMN, 6 tuvieron una mejoría radiológica; se espera una nueva RMN en los 6 restantes. No se han producido recaídas. Hubo 1 EA de grado ≥3 (9,1%, neutropenia febril con reducción temporal de la dosis de zanubrutinib). Zanubrutinib logró una respuesta clínica en el 92% de los pacientes con BNS y estuvo acompañado de una toxicidad aceptable. (Vos et al,Actas de la Asociación Europea de Hematología 2024; Póster 1145.
Se ha demostrado que los trasplantes autólogos de células madre son un tratamiento eficaz. Sin embargo, solo se deben considerar en determinadas personas debido a los riesgos de toxicidad. Es posible que el trasplante provoque problemas como un choque séptico . [7]
Por último, la radioterapia se utiliza normalmente como tratamiento de rescate y no se recomienda como tratamiento de primera línea. El médico realizará radioterapia localizada a una dosis de 30 a 40 Gy sobre las lesiones. Esto es para limitar la cantidad de radiación y evitar mayores daños al sistema nervioso, que podrían ocurrir debido a la toxicidad de la radioterapia. [4]
El síndrome de Bing-Neel fue descrito por primera vez por Jens Bing y Axel Valdemar Neel, quienes observaron un caso de 2 mujeres, de 56 y 39 años, que presentaban una neurodegeneración rápida en el contexto de una hiperglobulinemia. [4] Este descubrimiento se informó ocho años antes del primer informe sobre WM, que fue descubierto y descrito por Jan Waldenström . [7] Desde la primera publicación, nunca hubo un consenso claro y una guía para el diagnóstico y tratamiento del BNS. Solo 80 años después hubo una reunión con un grupo de personas en el 8º Taller Internacional sobre WM para elaborar criterios de diagnóstico amplios para el BNS. Este grupo de personas incluía radiólogos , inmunólogos , hematólogos y neurólogos de todo el mundo que usaban PubMed como fuente para la guía. El primer borrador fue revisado por un equipo multidisciplinario de expertos en WM. [4] [7]