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BIMU8

BIMU-8 es un fármaco que actúa como agonista selectivo del receptor 5-HT 4 . BIMU-8 fue uno de los primeros compuestos de esta clase. [1] [2] La acción principal de BIMU-8 es aumentar la frecuencia respiratoria activando un área del tronco encefálico conocida como complejo pre-Botzinger .

Usar

El uso práctico más obvio de BIMU-8 es combinarlo con analgésicos opioides para contrarrestar la peligrosa depresión respiratoria que puede ocurrir cuando se usan opioides en dosis excesivas. [3] BIMU-8 no afecta las propiedades placenteras o analgésicas de los opiáceos, lo que significa que si se combina con BIMU-8, se podrían administrar grandes dosis terapéuticas de opiáceos a humanos sin correr el riesgo de una disminución en la frecuencia respiratoria. Los estudios han demostrado que BIMU-8 es eficaz en ratas para contrarrestar la depresión respiratoria causada por el potente opioide fentanilo , [4] que ha causado muchas muertes accidentales en humanos. Sin embargo, aún no se han realizado ensayos humanos de BIMU-8.

Otros estudios han sugerido un papel de los agonistas 5-HT 4 en el aprendizaje y la memoria, [5] y se descubrió que BIMU-8 aumentaba las respuestas condicionadas en ratones, por lo que este fármaco también podría ser útil para mejorar la memoria en humanos.

Se ha descubierto que otros agonistas selectivos de 5-HT 4 como la mosaprida y el tegaserod (los únicos agonistas de 5-HT 4 autorizados actualmente para su uso en humanos) no reducen la depresión respiratoria. [6] Por otro lado, otro agonista de 5-HT 4 , la zacoprida , sí inhibe la depresión respiratoria de manera similar a BIMU-8. [7]

Esto sugiere que la acción antidepresiva respiratoria está mediada por un subtipo específico del receptor 5-HT 4 que es activado por BIMU-8 y zacoprida, pero no por mosaprida o tegaserod, o alternativamente puede haber una selectividad funcional involucrada por la cual BIMU-8 y zacoprida producen una respuesta fisiológica diferente después de la unión de 5-HT 4 en comparación con otros agonistas 5-HT 4. Otra alternativa a esto es que el agonista 5-HT 4 actualmente disponible para uso en humanos no tiene suficiente potencia o biodisponibilidad en el cerebro para provocar los mismos efectos. [6]

Otra actividad

Junto con varios otros ligandos 5-HT 4 , también se encontró que BIMU-8 posee una afinidad significativa por los receptores sigma , actuando como un antagonista σ 2 . [8] [9] [10] Aún no está claro qué contribución hace esta actividad adicional al perfil farmacológico de BIMU-8 y otros ligandos 5-HT 4 que también muestran afinidad sigma.

Véase también

Referencias

  1. ^ Turconi M, Nicola M, Quintero MG, Maiocchi L, Micheletti R, Giraldo E, Donetti A (agosto de 1990). "Síntesis de una nueva clase de derivados del ácido 2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-carboxílico como antagonistas del receptor 5-HT3 altamente potentes". Journal of Medicinal Chemistry . 33 (8): 2101–2108. doi :10.1021/jm00170a009. PMID  1695682.
  2. ^ Dumuis A, Sebben M, Monferini E, Nicola M, Turconi M, Ladinsky H, Bockaert J (marzo de 1991). "Derivados de azabicicloalquil benzimidazolona como una nueva clase de agonistas potentes en el receptor 5-HT4 acoplado positivamente a la adenilato ciclasa en el cerebro". Archivos de farmacología de Naunyn-Schmiedeberg . 343 (3): 245–251. doi :10.1007/bf00251122. PMID  1650917. S2CID  3173348.
  3. ^ Manzke T, Guenther U, Ponimaskin EG, Haller M, Dutschmann M, Schwarzacher S, Richter DW (julio de 2003). "Los receptores 5-HT4(a) evitan la depresión respiratoria inducida por opioides sin pérdida de analgesia". Science . 301 (5630): 226–229. Bibcode :2003Sci...301..226M. doi :10.1126/science.1084674. PMID  12855812. S2CID  13641423.
  4. ^ Wang X, Dergacheva O, Kamendi H, Gorini C, Mendelowitz D (agosto de 2007). "Los receptores de 5-hidroxitriptamina 1A/7 y 4alfa previenen de manera diferencial la inhibición inducida por opioides de la función cardiorrespiratoria del tronco encefálico". Hipertensión . 50 (2): 368–376. doi : 10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.091033 . PMID  17576856.
  5. ^ Meneses A, Hong E (marzo de 1997). "Efectos de los agonistas y antagonistas del receptor 5-HT4 en el aprendizaje". Farmacología, bioquímica y comportamiento . 56 (3): 347–351. doi :10.1016/S0091-3057(96)00224-9. PMID  9077568. S2CID  11866740.
  6. ^ ab Lötsch J, Skarke C, Schneider A, Hummel T, Geisslinger G (septiembre de 2005). "El agonista del receptor de 5-hidroxitriptamina 4, mosaprida, no antagoniza la depresión respiratoria inducida por morfina". Farmacología clínica y terapéutica . 78 (3): 278–287. doi :10.1016/j.clpt.2005.05.010. PMID  16153398. S2CID  45695450.
  7. ^ Meyer LC, Fuller A, Mitchell D (febrero de 2006). "Zacopride y 8-OH-DPAT revierten la depresión respiratoria y la hipoxia inducidas por opioides, pero no la inmovilización catatónica en cabras". American Journal of Physiology. Fisiología reguladora, integradora y comparativa . 290 (2): R405–R413. doi :10.1152/ajpregu.00440.2005. PMID  16166206. S2CID  224414.
  8. ^ Bonhaus DW, Loury DN, Jakeman LB, Hsu SA, To ZP, Leung E, et al. (octubre de 1994). "[3H]RS-23597-190, un potente antagonista de la 5-hidroxitriptamina 4 marca los sitios de unión sigma-1 pero no sigma-2 en el cerebro de cobaya". Revista de farmacología y terapéutica experimental . 271 (1): 484–493. PMID  7965749.
  9. ^ Weatherspoon JK, Gonzalez-Alvear GM, Werling LL (mayo de 1997). "Regulación de la liberación de [3H]norepinefrina del hipocampo de cobaya por los receptores sigma2". Revista Europea de Farmacología . 326 (2–3): 133–138. doi :10.1016/S0014-2999(97)85407-6. PMID  9196265.
  10. ^ Liu X, Nuwayhid S, Christie MJ, Kassiou M, Werling LL (junio de 2001). "Trishomocubanos: nuevos ligandos del receptor sigma modulan la liberación de [3H]dopamina estimulada por anfetaminas". Revista Europea de Farmacología . 422 (1–3): 39–45. doi :10.1016/S0014-2999(01)01071-8. PMID  11430911.