El ftalato de butilo y bencilo ( BBP ) es un compuesto orgánico que históricamente se ha utilizado como plastificante , pero que ahora se ha eliminado en gran medida debido a problemas de salud. Es un éster de ftalato que contiene alcohol bencílico y grupos de cola n -butanol . Como la mayoría de los ftalatos, el BBP no es volátil y permanece líquido en un amplio rango de temperaturas. Se utilizaba principalmente como plastificante para PVC , pero también era un plastificante común para PVCA y PVB .
El BBP se utilizaba habitualmente como plastificante para espumas de vinilo, que suelen emplearse como revestimientos y baldosas de vinilo . En comparación con otros ftalatos, era menos volátil que el ftalato de dibutilo y ofrecía una mejor flexibilidad a baja temperatura que el ftalato de di(2-etilhexilo) . [2]
El BBP está clasificado como tóxico por la Oficina Química Europea (ECB) y, por lo tanto, su uso en Europa ha disminuido rápidamente.
El BBP es un diéster. Dado que el BBP contiene dos enlaces éster, puede reaccionar en una variedad de vías químicas. Ambos átomos de carbono del carbonilo son débilmente electrofílicos y, por lo tanto, son objetivos de ataques por compuestos nucleofílicos fuertes. Además del objetivo del átomo de carbono del carbonilo, contiene un enlace CH, mientras que el átomo de H es débilmente ácido, lo que lo hace susceptible a la desprotonación por una base fuerte. El BBP se hidroliza en condiciones ácidas o básicas. La hidrólisis en condiciones ácidas es una reversión de la esterificación de Fischer-Speier , mientras que la hidrólisis en condiciones básicas se realiza por saponificación. Dado que el BBP contiene dos enlaces éster, es difícil realizar una reacción quimioselectiva.
En condiciones básicas, el BBP puede experimentar saponificación . El índice de saponificación del BBP es de 360 mg KOH/g. La cantidad de grupos funcionales carboxílicos por molécula es relativamente alta (2 grupos funcionales carboxílicos con un peso molecular de 312,36). Esto hace que el compuesto sea relativamente insaponificable. [3]
El ácido sulfúrico concentrado deshidrata el alcohol n -butílico para producir 1-buteno , que reacciona con anhídrido ftálico para producir ftalato de n -butilo . El anhídrido ftálico reacciona directamente con 1-butanol para formar este mismo intermedio, pero se produce una reacción adicional para formar ftalato de dibutilo en un grado significativo. Llevar a cabo el procedimiento utilizando 1-buteno evita esta reacción secundaria . El ftalato de monobutilo se aísla y luego se agrega a una mezcla de bromuro de bencilo en acetona en presencia de carbonato de potasio (para mantener el pH alto para facilitar la reacción de sustitución requerida para formar el segundo enlace éster ), del cual luego se puede aislar BBP. [4]
El BBP puede ser absorbido por el cuerpo humano de diversas formas. En primer lugar, puede ser absorbido por vía dérmica, es decir, el compuesto es absorbido por la piel. Estudios realizados en ratas muestran que el 27% de la absorción del BBP se produce por esta vía. [5] Durante este proceso, la estructura del diéster de ftalato determina el grado de absorción dérmica.
El BBP también puede ingerirse por vía oral. La cantidad de compuesto que absorbe el organismo depende de la dosis administrada. La absorción parece estar limitada en dosis altas, [6] lo que significa que pequeñas cantidades se absorben con mayor facilidad que grandes cantidades. Por último, el BBP puede inhalarse. En este caso, el BBP se absorbe a través de los pulmones.
El BBP se biotransforma en el cuerpo humano de numerosas formas. Las esterasas intestinales metabolizan el BBP en metabolitos monoéster. Estos son principalmente ftalato de monobutilo y monobencilo (MBzP) más pequeñas cantidades de ftalato de mono-n-butilo . [7] Se ha determinado que la proporción de ftalato de monobutilo a monobencilo es de 5:3. [8] Estos metabolitos pueden absorberse y excretarse directamente o sufrir una reacción de fase II. En esta última, se conjugan con ácido glucurónico y luego se excretan como glucuronato. Los estudios en ratas han demostrado que el 70% del BBP no está conjugado mientras que el 30% sí lo está. A altas concentraciones de BBP, se conjuga relativamente menos metabolito. Esto indica que la vía de conjugación (glucuronidación) está saturada con altas cantidades de BBP administrada. Los metabolitos del BBP se excretan rápidamente, el 90% de ellos ha abandonado el cuerpo en 24 horas. Como consecuencia, la vida media del BBP en la sangre es bastante baja y sólo llega a los 10 minutos. [9] Sin embargo, los metabolitos monoéster del BBP (como el monoftalato) tienen una vida media más larga, de 6 horas. [6]
El BBP se metaboliza de manera bastante eficiente en el cuerpo. Si bien una parte importante del BBP se excreta como metabolito de ftalato de monobencilo, un fragmento menor del BBP se excreta en forma de ftalato de monobutilo. [9] El BBP rara vez se encuentra en la bilis en su forma original. Sin embargo, se pueden encontrar metabolitos como el glucurónido de monobutilo y el glucurónido de ftalato de monobencilo, así como trazas de monoésteres libres.
Se sabe relativamente poco sobre los mecanismos de acción del BBP. Sin embargo, la investigación experimental sugiere una serie de mecanismos. Uno de ellos es que el BBP se une al receptor de estrógeno de las ratas. [10] Los experimentos in vitro muestran un potencial débil del BBP para influir en la expresión génica mediada por estrógenos. Esto se debe a que los ftalatos como el BBP imitan a los estrógenos. Los metabolitos del BBP, por otro lado, solo reaccionan débilmente con el receptor de estrógeno. [11] No se sabe mucho sobre si este mecanismo se desarrolla in vivo y cómo lo hace.
Además, la BBP se une a los receptores esteroides intracelulares y, al hacerlo, provoca efectos genómicos. La BBP también interfiere con los receptores de canales iónicos, lo que provoca efectos no genómicos. [12] El mecanismo subyacente es que la BBP bloquea la señalización del calcio que está acoplada a los receptores P2X. La señalización del calcio, mediada por P2X, acaba influyendo en la proliferación celular y la remodelación ósea. Por tanto, durante las fases de desarrollo de la remodelación ósea, la exposición ambiental elevada a la BBP podría suponer un problema.
Varias autoridades han estimado la exposición de la población general al BBP. Una de las autoridades, el Programa Internacional de Seguridad Química (IPCS), llegó a la conclusión de que la exposición al BBP se debe principalmente a la ingesta de alimentos. El BBP, como muchos otros ftalatos, se utiliza para aumentar la flexibilidad de los plásticos. Sin embargo, los ftalatos no están ligados a los plásticos, lo que significa que pueden liberarse fácilmente al medio ambiente. Desde allí, pueden ser absorbidos por los alimentos durante el cultivo de cultivos. Alternativamente, el BBP puede entrar en los alimentos a través de los materiales de envasado de alimentos. [13] Además, los niños pueden estar expuestos al BBP al llevarse a la boca los juguetes. [14] Se han realizado varios estudios por parte de las autoridades, entre los años 1980 y 2000, para estimar la exposición de la población general al BBP en diferentes países con resultados variables. La exposición de los adultos se estimó en 2 μg/kg de peso corporal/día en los EE. UU. [14] Es probable que la exposición de los niños al BBP sea mayor debido a las diferencias en la ingesta de alimentos. No obstante, estas estimaciones deben interpretarse con cautela, ya que se basan en diferentes tipos de alimentos, se utilizaron diferentes suposiciones en los cálculos, los niveles de BBP en los alimentos varían en diferentes países y los niveles de BBP en los alimentos cambian con el tiempo. Además de la exposición general, también existe la exposición ocupacional a BBP. Esto puede ocurrir a través de la inhalación de vapores o por contacto con la piel. Se ha estimado en 286 μg/kg de peso corporal/día. Sin embargo, en general, se cree que la exposición ocupacional es menor que esto. [14] Se encontró experimentalmente que el NOAEL de BBP era de 50 mg/kg de peso corporal/día y el margen de seguridad asociado es de ca. 4.800 o más. [15] Por lo tanto, BBP no parece plantear un riesgo muy alto en condiciones de exposición general u ocupacional según las estimaciones actuales.
En una prueba de parche realizada con 200 voluntarios no se detectaron reacciones de irritación primaria ni de sensibilización. Sin embargo, si el organismo absorbe BBP, puede ejercer efectos tóxicos. Su DL50 para ratas oscila entre 2 y 20 g/kg de peso corporal. [16]
Los trabajadores de la industria de procesamiento de PVC están expuestos a niveles más altos de BBP que el público en general y, por lo tanto, corren un mayor riesgo de sufrir efectos negativos para la salud. No se han observado efectos en el sistema respiratorio ni en el sistema nervioso periférico de los trabajadores, aunque se encontraron niveles ligeramente más altos de metabolitos de BBP en su orina. [17] [ cita completa requerida ] Sin embargo, la exposición ocupacional a largo plazo a BBP aumenta significativamente el riesgo de mieloma múltiple. [14]
Los niños posiblemente estén expuestos a niveles más altos de BBP que los adultos. Dado que los niños forman un grupo vulnerable a la exposición química, se han realizado estudios para evaluar los efectos de la exposición a BBP. Los suelos de PVC se han relacionado con un aumento significativo del riesgo de obstrucción bronquial en los dos primeros años de vida [14] y del desarrollo de retraso del lenguaje en niños en edad preescolar [18] . La BBP también se ha asociado positivamente con la inflamación de las vías respiratorias en niños que viven en zonas urbanas [19] . Además, hay pruebas que sugieren que la exposición prenatal a BBP procedente del polvo doméstico afecta al riesgo de eczema infantil [19] . El mecanismo exacto de cómo los ftalatos y sus metabolitos llegan al feto sigue sin estar claro. Sin embargo, dado que estos productos químicos parecen ser capaces de llegar al feto, se cree que afectan a la salud y el desarrollo fetal [20] . Se necesitan más investigaciones para establecer el efecto de la exposición prenatal en el desarrollo fetal.
Se han realizado pocos estudios sobre los efectos reproductivos del BBP en humanos, pero los resultados no son concluyentes. Según el NTP-CERHR, los efectos reproductivos adversos son insignificantes para los hombres expuestos. Sin embargo, un estudio encontró un vínculo entre la calidad alterada del semen y la exposición al ftalato de monobutilo, un metabolito principal del BBP. [21] No se han realizado investigaciones sobre los efectos teratogénicos del BBP en humanos. Sin embargo, se han realizado numerosos estudios con animales. La exposición prenatal a altos niveles de BBP en ratas puede provocar un menor peso corporal fetal, una mayor incidencia de malformaciones fetales, pérdida post-implantación e incluso muerte embrionaria . [22] [23] [24] Los efectos teratogénicos precisos observados en fetos de ratas parecen estar relacionados con el período de exposición en el desarrollo. La exposición al BBP en la primera mitad del embarazo conduce a embrioletalidad, mientras que la exposición en la segunda mitad a teratogenicidad. [24]
En un estudio de dos generaciones, se encontró que los hijos varones presentaban cambios macroscópicos y microscópicos en los testículos, concentraciones reducidas de testosterona sérica además de una producción reducida de esperma. [25] Además, se observó una reducción del peso de la vesícula seminal. [14] Estos resultados indican un claro efecto negativo sobre la fertilidad.
Se han realizado numerosos estudios en animales para dilucidar los efectos adversos de la exposición al BBP. La exposición prolongada al BBP en ratas conduce a una reducción del peso corporal, un aumento del peso del hígado y los riñones y carcinogenicidad. [14] [22] [25] En las ratas macho aumentó la incidencia de tumores pancreáticos, mientras que en las ratas hembra aumentó la incidencia de tumores pancreáticos y de vejiga. [26] Aunque el BBP se ha relacionado con la carcinogenicidad, los estudios indican que el BBP no es genotóxico. [22]
El BBP, al igual que otros ésteres de ftalato de bajo peso molecular, es tóxico para los organismos acuáticos, entre los que se incluyen las algas verdes unicelulares de agua dulce, como Selenastrum capricornutum. También se ha demostrado que el BBP es tóxico para los invertebrados de agua dulce, como D. magna. Para estos organismos, el efecto tóxico se correlaciona con la solubilidad en agua del ftalato, que es relativamente alta para el BBP en comparación con los ftalatos de alto peso molecular. El BBP afecta significativamente a los invertebrados de agua salada. Los experimentos con camarones mísidos muestran que el BBP es extremadamente tóxico para estos organismos. Entre las especies de peces, se ha demostrado que el pez de agua dulce, el pez luna, se ve afectado tóxicamente por el BBP. Además, se ha observado un efecto letal rápido en el pez de agua salada Parophrys vetulus. [27]
Cuando se tiene en cuenta la degradación del BBP, hay que tener en cuenta que contiene dos grupos funcionales éster, lo que proporciona a los organismos una vía para la biotransformación. Los grupos éster confieren al BBP propiedades hidrófilas y, por tanto, se hidroliza con bastante facilidad. Tras un estudio realizado en 1997, [28] se descubrió que las biotransformaciones desempeñan un papel muy importante en la degeneración del BBP. Además, la solubilidad en agua desempeña un papel importante en la eficacia de la biotransformación en un entorno. El grupo butilo confiere al BBP una propiedad ligeramente más hidrófoba y, en comparación con otros plastificantes, es relativamente soluble. Cuanto más larga sea la cadena alquílica, menos soluble será y menos degenerada será.
El BBP fue incluido como tóxico para el desarrollo en la Proposición 65 de California el 2 de diciembre de 2005. [29] El 1 de julio de 2013, la Oficina de Evaluación de Riesgos para la Salud Ambiental (OEHHA) de California aprobó un nivel de dosis máxima permitida de 1200 microgramos por día para el BBP. [30] Las autoridades canadienses han restringido el uso de ftalatos, incluido el BBP, en juguetes de vinilo blando para niños y artículos de cuidado infantil. [31]
Según la Directiva 67/548/CEE del Consejo de la UE1, el BBP está clasificado como tóxico para la reproducción y, por tanto, su uso está restringido. La restricción se aplica a la comercialización y el uso en cualquier tipo de juguetes y artículos de puericultura. Estas restricciones están en vigor desde el 16 de enero de 2017. Debido a la clasificación y el etiquetado del BBP, las empresas han optado por el uso de alternativas. Las restricciones no se limitan a los juguetes. Desde el 22 de noviembre de 2006, los productos cosméticos que contengan BBP no se pueden suministrar a los consumidores de la UE. [32]