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Artemisa (proteína)

Artemisa es una proteína que en los humanos está codificada por el gen DCLRE1C ( reparación de enlaces cruzados de ADN 1C ) . [ 5 ] [ 6]

Función

Artemis es una proteína nuclear que participa en la recombinación V(D)J y la reparación del ADN . La proteína tiene actividad endonucleasa en los salientes y horquillas 5' y 3' cuando se combina con PRKDC . [7]

Respuesta inmune

Artemisa desempeña un papel esencial en la recombinación V(D)J , el proceso por el cual los genes de anticuerpos de células B y los genes de receptores de células T se ensamblan a partir de segmentos individuales V (variable), D (diversidad) y J (unión). [8] Por ejemplo, al unir un segmento V a un segmento D, la nucleasa RAG (gen activador de la recombinación) corta ambas cadenas de ADN adyacentes a un segmento V y adyacentes a un segmento D. El ADN intermedio entre los segmentos V y D se liga para formar una molécula de ADN circular que se pierde del cromosoma. En cada uno de los dos extremos restantes, llamados extremos codificantes, las dos cadenas de ADN se unen para formar una estructura de horquilla. La nucleasa Artemisa, en un complejo con la proteína quinasa dependiente de ADN (DNA‑PK), se une a estos extremos de ADN y realiza un solo corte cerca de la punta de la horquilla. Los extremos 3' expuestos están sujetos a la eliminación y adición de nucleótidos por una variedad de exonucleasas y polimerasas de ADN, antes de que los segmentos V y D se liguen para restaurar la integridad del cromosoma. El sitio exacto de escisión de la horquilla por Artemis es variable, y esta variabilidad, combinada con la eliminación y adición aleatoria de nucleótidos, confiere una diversidad extrema a los genes del anticuerpo y del receptor de células T resultantes, lo que permite que el sistema inmunológico genere una respuesta inmunitaria a prácticamente cualquier antígeno extraño. [9] En los individuos deficientes en Artemis, la recombinación V(D)J está bloqueada porque los extremos de la horquilla no se pueden abrir, y por lo tanto no se producen células B o T maduras, una condición conocida como inmunodeficiencia combinada grave (SCID) . Artemis se identificó por primera vez como el gen defectuoso en un subconjunto de pacientes con SCID que eran inusualmente sensibles a la radiación .

Reparación de roturas del ADN

Las células deficientes en Artemis son más sensibles que las células normales a los rayos X [5] y a los agentes químicos que inducen roturas de doble cadena (DSB), [10] y muestran una mayor incidencia de roturas cromosómicas después de la irradiación. [11] La medición directa de DSB por electroforesis de campo pulsado indica que en las células deficientes en Artemis, el 75-90% de las DSB se reparan rápidamente, al igual que en las células normales. Sin embargo, el 10-20% restante de las DSB que se reparan más lentamente (2-24 horas) en las células normales, no se reparan en absoluto en las células deficientes en Artemis. [12] La reparación de estas roturas presumiblemente difíciles de volver a unir también requiere varias otras proteínas, incluido el complejo Mre11/Rad50/NBS1, la quinasa ATM mutada de la ataxia telangiectasia y 53BP1. Debido a que Artemis puede eliminar los extremos dañados del ADN, [10] se ha propuesto que estos DSB son aquellos cuyos extremos dañados requieren que Artemis los recorte. Sin embargo, la evidencia de que tanto ATM como Artemis son específicamente necesarios para la reparación de DSB en la heterocromatina, [13] [14] ha puesto en tela de juicio esta interpretación.

Artemis funciona en la reparación de roturas de doble cadena de ADN que surgen por reacciones oxidativas inducidas o por reacciones endógenas. [15] Dicha reparación del ADN ocurre tanto en la heterocromatina como en la eucromatina .

Importancia clínica

Las mutaciones en este gen causan inmunodeficiencia combinada grave de tipo Atabascano (SCIDA). [16]

Interacciones

Se ha demostrado que DCLRE1C interactúa con DNA-PKcs . [17]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000152457 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000026648 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab Moshous D, Callebaut I, de Chasseval R, Corneo B, Cavazzana-Calvo M, Le Deist F, Tezcan I, Sanal O, Bertrand Y, Philippe N, Fischer A, de Villartay JP (mayo de 2001). "Artemis, una nueva proteína de recombinación V (D) J / reparación de roturas de doble cadena de ADN, está mutada en la inmunodeficiencia combinada grave humana". Celúla . 105 (2): 177–86. doi :10.1016/S0092-8674(01)00309-9. hdl : 11655/13789 . PMID  11336668. S2CID  12610896.
  6. ^ Li L, Drayna D, Hu D, Hayward A, Gahagan S, Pabst H, Cowan MJ (marzo de 1998). "El gen de la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave en los nativos americanos de habla atabascana se encuentra en el cromosoma 10p". Am. J. Hum. Genet . 62 (1): 136–44. doi :10.1086/301688. PMC 1376812. PMID  9443881 . 
  7. ^ "Base de conocimientos sobre proteínas: gen DCLRE1C - proteína 1C de reparación de enlaces cruzados de ADN (proteína artemisa)" . Consultado el 2 de junio de 2011 .
  8. ^ de Villartay JP (2009). Deficiencias de recombinación V(D)J . Avances en medicina y biología experimental. Vol. 650. págs. 46–58. doi :10.1007/978-1-4419-0296-2_4. ISBN 978-1-4419-0295-5. Número de identificación personal  19731800.
  9. ^ Lu H, Schwarz K, Lieber MR (2007). "Grado en el que la apertura de la horquilla por el complejo Artemis:DNA-PKcs puede contribuir a la diversidad de uniones en la recombinación V(D)J". Nucleic Acids Res . 35 (20): 6917–23. doi :10.1093/nar/gkm823. PMC 2175297 . PMID  17932067. 
  10. ^ ab Povirk LF, Zhou T, Zhou R, Cowan MJ, Yannone SM (febrero de 2007). "Procesamiento de roturas de doble cadena de ADN con terminación en 3'-fosfoglicolato por la nucleasa Artemis". J. Biol. Chem . 282 (6): 3547–58. doi : 10.1074/jbc.M607745200 . PMID  17121861.
  11. ^ Deckbar D, Birraux J, Krempler A, Tchouandong L, Beucher A, Walker S, Stiff T, Jeggo P, Löbrich M (marzo de 2007). "Rotura de cromosomas después de la liberación del punto de control G2" (PDF) . J. Cell Biol . 176 (6): 749–55. doi :10.1083/jcb.200612047. PMC 2064048 . PMID  17353355. 
  12. ^ Riballo E, Kühne M, Rief N, Doherty A, Smith GC, Recio MJ, Reis C, Dahm K, Fricke A, Krempler A, Parker AR, Jackson SP, Gennery A, Jeggo PA, Löbrich M (diciembre de 2004). "Una vía de unión de roturas de doble cadena dependiente de ATM, Artemis y proteínas que se localizan en focos gamma-H2AX". Mol. Cell . 16 (5): 715–24. doi : 10.1016/j.molcel.2004.10.029 . PMID  15574327.
  13. ^ Goodarzi AA, Noon AT, Deckbar D, Ziv Y, Shiloh Y, Löbrich M, Jeggo PA (julio de 2008). "La señalización ATM facilita la reparación de roturas de doble cadena de ADN asociadas con la heterocromatina". Mol. Cell . 31 (2): 167–77. doi : 10.1016/j.molcel.2008.05.017 . PMID  18657500.
  14. ^ Beucher A, Birraux J, Tchouandong L, Barton O, Shibata A, Conrad S, Goodarzi AA, Krempler A, Jeggo PA, Löbrich M (noviembre de 2009). "ATM y Artemis promueven la recombinación homóloga de roturas de doble cadena de ADN inducidas por radiación en G2". EMBO J. 28 (21): 3413–27. doi :10.1038/emboj.2009.276. PMC 2752027 . PMID  19779458. 
  15. ^ Woodbine L, Brunton H, Goodarzi AA, Shibata A, Jeggo PA (2011). "Las roturas de doble cadena de ADN inducidas endógenamente surgen en regiones de ADN heterocromático y requieren ataxia telangiectasia mutada y Artemis para su reparación". Nucleic Acids Res . 39 (16): 6986–97. doi :10.1093/nar/gkr331. PMC 3167608 . PMID  21596788. 
  16. ^ "Gen Entrez: Reparación de enlaces cruzados de ADN DCLRE1C 1C (homólogo de PSO2, S. cerevisiae)".
  17. ^ Ma Y, Pannicke U, Schwarz K, Lieber MR (marzo de 2002). "Apertura de horquilla y procesamiento de salientes por un complejo de proteína quinasa dependiente de ADN/Artemisa en unión de extremos no homólogos y recombinación V(D)J". Cell . 108 (6): 781–94. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00671-2 . PMID  11955432. S2CID  7575525.

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