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APOA5

La apolipoproteína AV es una proteína que en los humanos está codificada por el gen APOA5 en el cromosoma 11. [5] [6] [7] Se expresa significativamente en el hígado. [8] La proteína codificada por este gen es una apolipoproteína y un determinante importante de los niveles plasmáticos de triglicéridos, un factor de riesgo importante para la enfermedad de la arteria coronaria. Es un componente de varias fracciones de lipoproteínas, incluidas VLDL, HDL y quilomicrones. Se cree que la apoA-V afecta el metabolismo de las lipoproteínas al interactuar con los receptores de la familia de genes LDL-R. [9] Considerando su asociación con los niveles de lipoproteínas , la APOA5 está implicada en el síndrome metabólico . [10] El gen APOA5 también contiene uno de los 27 SNP asociados con un mayor riesgo de enfermedad de la arteria coronaria . [11]

Descubrimiento

El gen de la apolipoproteína A5 (APOA5, gen ID 116519, número de acceso OMIM – 606368) fue descubierto originalmente mediante secuenciación comparativa de ADN humano y de ratones como el último miembro del grupo de genes de las apolipoproteínas APOA1/APOC3/APOA4/APOA5, ubicado en el cromosoma humano 11 en la posición 11q23. [5] La creación de dos modelos de ratones (APOA5 transgénico y APOA5 knock-out) confirmó el importante papel de este gen en la determinación de triglicéridos plasmáticos. Los ratones transgénicos tenían niveles más bajos y los ratones knock-out más altos de triglicéridos plasmáticos, mientras que los niveles de colesterol plasmático se mantuvieron sin cambios en ambos modelos animales. Un grupo holandés describió simultáneamente un gen idéntico como apolipoproteína que está asociado con la fase temprana de la regeneración hepática, pero no reconoció su importante papel en la determinación de los niveles de triglicéridos plasmáticos. [6]

Estructura

Gene

El gen APOA5 reside en el cromosoma 11 en la banda 11q23 y contiene 4 exones y 3 intrones . [7] [12] Este gen utiliza sitios de poliadenilación alternativos y está ubicado proximal al grupo de genes de apolipoproteína en el cromosoma 11q23. [7]

Proteína

Esta proteína pertenece a la familia de la apolipoproteína A1/A4/E y contiene 2 dominios de hélice enrollada . [7] En general, se predice que APOA5 tiene aproximadamente un 60% de contenido de hélice alfa. [6] La proteína APOA5 madura abarca una longitud de 366 residuos de aminoácidos , de los cuales 23 aminoácidos codifican el péptido señal . [13] Se calculó que la masa molecular del precursor era de 41 kDa , mientras que la proteína APOA5 madura se calculó que era de 39 kDa. [6]

Distribución de tejidos

En humanos, APOA5 se expresa casi exclusivamente en el tejido hepático; [5] también se han detectado algunas expresiones menores en el intestino delgado. [14] No se sabe nada sobre la existencia de las posibles variantes de splicing alternativo de este gen. En comparación con otras apolipoproteínas, la concentración plasmática de APOA5 es muy baja (menos de 1 μg/mL). [15] Esto sugiere que tiene más funciones catalíticas que estructurales, ya que hay menos de una molécula de APOA5 por cada partícula de lipoproteína. APOA5 se asocia predominantemente con lipoproteínas ricas en TG (quilomicrones y VLDL) y también se ha detectado en partículas HDL.

Función

APOA5 funciona principalmente para influir en los niveles plasmáticos de triglicéridos . [16] El primer mecanismo sugerido supone que APOA5 funciona como un activador de la lipoproteína lipasa (que es una enzima clave en el catabolismo de los triglicéridos) y, a través de este proceso, mejora el metabolismo de las partículas ricas en TG. El segundo es el posible efecto de APOA5 en la secreción de partículas VLDL , ya que APOA5 reduce la producción hepática al inhibir la producción y el ensamblaje de partículas VLDL al unirse a las membranas celulares y los lípidos. [17] Finalmente, la tercera posibilidad se relaciona con la aceleración de la captación hepática de restos de lipoproteínas y se ha demostrado que APOA5 se une a diferentes miembros de la familia de receptores de lipoproteínas de baja densidad . [18] Además de su efecto reductor de TG, APOA5 también juega un papel significativo en la modulación de la maduración de HDL y el metabolismo del colesterol. El aumento de los niveles de APOA5 se asoció con una distribución sesgada del colesterol de VLDL a partículas HDL grandes. [19] [20] El ARNm de APOA5 se regula positivamente durante la regeneración hepática y esto sugiere que APOA5 cumple una función en la proliferación de hepatocitos. [6] También se ha informado que APOA5 podría mejorar la secreción de insulina en las células beta y la midkina de la superficie celular podría estar involucrada en la endocitosis de APOA5 . [21]

Variabilidad genética

Dentro del gen APOA5, se han descrito un par de SNP importantes con un efecto ampliamente confirmado en los niveles plasmáticos de TG, así como mutaciones raras. En los caucásicos, las variantes comunes se heredan principalmente en tres haplotipos, que se caracterizan por dos SNP, a saber, rs662799 (T-1131>C; en LD casi completa con A-3>G, donde el alelo menor está asociado con una expresión génica aproximadamente un 50% menor) y rs3135506 (Ser19>Trp; C56>G; altera el péptido señal e influye en la secreción de APOA5 en plasma). También hay otras tres variantes comunes (A-3>G, IVS+476 G>A y T1259>C) que no son necesarias para la caracterización del haplotipo. Las frecuencias poblacionales de los alelos comunes de APOA5 muestran grandes diferencias interétnicas. Por ejemplo, hay alrededor del 15% de portadores del alelo rs66299(C) entre los caucásicos, pero la frecuencia podría alcanzar incluso entre el 40% y el 50% entre los asiáticos. En contraste, el alelo Trp19 es muy raro en la población asiática (menos del 1% de los portadores) pero es común en los caucásicos (alrededor del 15% de los portadores). Viceversa, se ha detectado un SNP importante (rs2075291, G553T, Gly185>Cys) con una frecuencia poblacional de alrededor del 5% entre los asiáticos, pero es extremadamente raro entre los caucásicos. Publicaciones esporádicas se refieren a algunos otros polimorfismos comunes, por ejemplo Val153>Met (rs3135507, G457A) y también sugieren asociaciones significativas dependientes del sexo [22] con lípidos plasmáticos. Se han descrito variantes raras dentro del gen APOA5 en un par de poblaciones diferentes. Entre las “mutaciones comunes/SNP raros”, una de las más caracterizadas a nivel poblacional es el intercambio Ala315>Val [23] . Detectado originalmente en pacientes con niveles extremos de TG superiores a 10 mmol/L, también se encontró en aproximadamente el 0,7% de la población general (principalmente en individuos con valores normales de TG), lo que sugiere una baja penetración de esta variante. Se han descrito más de otras veinte variantes raras (mutaciones) dentro del gen humano APOA5. Cubren un amplio espectro que incluye codones de terminación prematuros, cambios de aminoácidos, así como inserciones y deleciones. Estas mutaciones generalmente se asocian con hipertrigliceridemia, pero la penetración no suele ser del 100%. Se han encontrado mutaciones individuales principalmente en un solo pedigrí. [24]

No todos los SNP tienen un efecto perjudicial sobre los niveles de TG. Un informe reciente mostró que, en la población de Cerdeña , la mutación sin sentido Arg282Ser en el gen APOA5 se correlaciona con una disminución de los niveles de TG. Los autores creen que esta mutación puntual es un modulador importante de los valores de TG en esta población. [25]

Importancia clínica

En los seres humanos, los triglicéridos plasmáticos, como los triacilgliceroles, han sido objeto de un largo debate como un importante factor de riesgo no solo para las enfermedades cardiovasculares [26], sino también para otras morbilidades relevantes, como el cáncer, la enfermedad renal, el suicidio y la mortalidad por todas las causas [27] . El gen APOA5 se encontró mediante la secuenciación comparativa de ~200 kbp de ADN humano y de ratones como el último miembro del grupo de genes de apolipoproteínas ubicado en el cromosoma humano 11 en 11q23. Dos modelos de ratón transgénicos (APOA5 transgénico y APOA5 knockout) confirmaron el importante papel de este gen en los niveles de triglicéridos plasmáticos. La obesidad y el síndrome metabólico están estrechamente relacionados con los niveles de triglicéridos plasmáticos y APOA5. Metanálisis recientes sugieren que el efecto sobre el desarrollo del síndrome metabólico es más profundo para rs662799 en la población asiática y para rs3135506 en los europeos. [10] [28] [29] Además, un metanálisis centrado en rs662799 y el riesgo de diabetes mellitus tipo 2 ha sugerido una asociación significativa en las poblaciones asiáticas, pero no en las europeas. [30] [31]

Como factor de riesgo

Aunque la concentración plasmática de APOA5 es muy baja, algunos estudios se han centrado en el análisis de la posible asociación de este parámetro bioquímico con la enfermedad cardiovascular (ECV). Esta relación sigue siendo controvertida, ya que se han encontrado niveles plasmáticos más elevados de APOA5 en individuos con ECV en algunos estudios, pero no en todos. [32] [33]

Lípidos plasmáticos y enfermedad cardiovascular

El principal efecto del gen de la apolipoproteína A5 (y sus variantes) se produce en los niveles plasmáticos de triglicéridos. Los alelos menores (C1131 y Trp19) se asocian principalmente con la elevación de los niveles plasmáticos de triglicéridos. La información más extensa disponible se ha extraído de poblaciones caucásicas, en particular en relación con el SNP rs662799. Aquí, un alelo menor se asocia con un aumento aproximado de 0,25 mmol/L de los niveles plasmáticos de TG. [34] Un efecto similar se asocia con el alelo Trp19, aunque no ha sido confirmado por un gran número de estudios. Estudios originales han descrito además que el efecto más fuerte de los polimorfismos de APOA5 en los niveles plasmáticos de TG se observa entre los hispanos, con solo efectos menores detectados entre los africanos. Entre los asiáticos, el efecto en los niveles plasmáticos de TG es similar al encontrado entre los caucásicos. En general, los estudios han sugerido diferencias interétnicas significativas y, en algunos casos, también asociaciones dependientes del sexo. [22] [35] [36]

Publicaciones esporádicas también han mencionado un efecto débil pero significativo de las variantes de APOA5 sobre los niveles plasmáticos de colesterol HDL y colesterol no HDL. [ cita requerida ]

Infarto de miocardio

Un metanálisis de 101 estudios [34] confirmó un riesgo asociado con la presencia del alelo menor APOA5 -1131C y la enfermedad coronaria. La razón de probabilidades fue de 1,18 para cada alelo C. Hay muchos menos estudios sobre el segundo polimorfismo común APOA5, Ser19>Trp, a pesar de que los estudios disponibles han detectado que su efecto sobre los triglicéridos plasmáticos es similar al de C-1131>T. Sin embargo, el alelo menor Trp también se asocia con un mayor riesgo de ECV, y parece que especialmente los homocigotos y portadores de más alelos menores (tanto -1131C como 19Trp) tienen un mayor riesgo de ECV. [37]

Marcador clínico

Un estudio de puntuación de riesgo genético de múltiples loci basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen APOA5, identificó a individuos con mayor riesgo de eventos de enfermedad arterial coronaria incidentes y recurrentes, así como un mayor beneficio clínico de la terapia con estatinas. El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitaria (el estudio Malmo Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorizados adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [11]

IMC, síndrome metabólico

Tanto la obesidad como el síndrome metabólico están estrechamente relacionados con los niveles plasmáticos de triglicéridos. Por lo tanto, es comprensible que se haya prestado atención a una asociación entre APOA5 y el IMC o el síndrome metabólico. Los estudios disponibles muestran que los alelos menores de APOA5 podrían estar asociados con un mayor riesgo de desarrollar obesidad o síndrome metabólico. Sin embargo, los estudios de todo el genoma no han podido demostrar que APOA5 sea un gen asociado con los valores de IMC o la obesidad, por lo que el efecto podría estar lejos de ser clínicamente significativo o, al menos, depender significativamente del contexto.

Asociaciones nutri-, acti- y farmacogenéticas

Varios estudios se han centrado en los cambios de parámetros antropométricos (peso corporal, IMC, WHR, ...) o bioquímicos (principalmente niveles de lípidos plasmáticos) como resultado de las interacciones entre las variantes comunes de APOA5 y los hábitos dietéticos (ingesta de ácidos grasos poliinsaturados, ingesta de ácidos grasos n-3 y n-6, ingesta total de grasa y energía total, ingesta de alcohol), intervenciones dietéticas (reducción de la ingesta energética) y/o de actividad física o tratamiento dislipidémico (usando estatinas o fenofibrato). Debido a la alta heterogeneidad de las poblaciones examinadas, las diferencias en el protocolo y/o las intervenciones utilizadas, los estudios son difíciles de comparar directamente y sacar conclusiones definitivas. [38] [39] [40] [41] [42] [43] Sin embargo, con cautela, podría concluirse que los portadores de los alelos menores C-1131, Trp19 o T553 son en algunos casos menos propensos a los efectos positivos de las intervenciones ambientales y/o farmacológicas. Algunos artículos sugieren la importancia de las interacciones entre APOA5 y otros genes, especialmente con el polimorfismo alélico triple (E2, E3 y E4) de APOE (OMIM acc. No. 107741), en la modulación de los lípidos plasmáticos. En estos casos, la interacción entre los alelos menores de ambos genes parece ser importante. En la población general, APOE4 parece tener el potencial de disminuir el efecto de los alelos menores rs662799 y rs3135506 de APOA5, especialmente en mujeres. Se ha sugerido que la interacción entre APOE y Ser19˃Trp de APOA5 desempeña algún papel en el desarrollo de la hiperlipidemia de tipo III. [44] Estudios posteriores, en los que se ha descrito la interacción con APOA5, han incluido, por ejemplo, variantes dentro de FTO, lipoproteína lipasa, USF-1 y FEN-1. También se han centrado no solo en los lípidos plasmáticos, sino también en los valores de IMC o la hipertensión.

Otros roles

Se han analizado otros posibles papeles de las variantes de APOA5, pero generalmente estos informes comprenden solo uno o dos artículos, y los primeros artículos originales con hallazgos positivos no suelen confirmarse en segundas publicaciones. Estos artículos se centran en el posible efecto de diferentes variantes de APOA5 en la altura materna, mayor longitud fetal al nacer, supuestas asociaciones con los niveles plasmáticos de proteína C reactiva, tamaño de partícula LDL y marcadores hemostáticos. A pesar de la concentración plasmática muy baja, las variantes dentro de la apolipoproteína A5 son determinantes potentes de los niveles plasmáticos de triglicéridos. Los alelos menores de tres SNP (rs662799, rs3135506, rs3135507) están asociados con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular.

Mapa interactivo de rutas

Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [§ 1]

  1. ^ El mapa interactivo de la ruta se puede editar en WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430".

Véase también

Notas

Referencias

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