Los anfifilos peptídicos (PA) son moléculas basadas en péptidos que se autoensamblan en nanoestructuras supramoleculares que incluyen; micelas esféricas, cintas retorcidas y nanofibras de alta relación de aspecto . [1] [2] Un anfifilo peptídico comprende típicamente una secuencia peptídica hidrofílica unida a una cola lipídica, es decir, una cadena alquílica hidrofóbica con 10 a 16 carbonos. [3] Por lo tanto, pueden considerarse un tipo de lipopéptido . [1] Un tipo especial de PA, está constituido por residuos cargados y neutros alternados, en un patrón repetido, como RADA16-I. [1] Los PA se desarrollaron en la década de 1990 y principios de la década de 2000 y podrían usarse en varias áreas médicas que incluyen: nanotransportadores, nanofármacos y agentes de imágenes. Sin embargo, quizás su principal potencial esté en la medicina regenerativa para cultivar y administrar células y factores de crecimiento. [4]
Los anfifilos peptídicos fueron desarrollados en la década de 1990. Fueron descritos por primera vez por el grupo de Matthew Tirrell en 1995. [5] [6] Estas primeras moléculas de PA reportadas estaban compuestas por dos dominios: uno de carácter lipofílico y otro de propiedades hidrofílicas, lo que permitió el autoensamblaje en estructuras supramoleculares de tipo esférico como resultado de la asociación de los dominios lipofílicos lejos del solvente (efecto hidrofóbico), lo que dio como resultado el núcleo de la nanoestructura. Los residuos hidrofílicos quedan expuestos al agua, dando lugar a una nanoestructura soluble.
El trabajo de laboratorio de Samuel I. Stupp realizado por Hartgerink et al., a principios de la década de 2000, informó sobre un nuevo tipo de PA que es capaz de autoensamblarse en nanoestructuras alargadas. Estos nuevos PA contienen tres regiones: una cola hidrofóbica, una región de aminoácidos formadores de láminas beta y un epítopo peptídico cargado diseñado para permitir la solubilidad de la molécula en agua. [7] [8] Además, los PA pueden contener un epítopo de orientación o señalización que permite que las nanoestructuras formadas realicen una función biológica, ya sea de orientación o señalización, al interactuar con sistemas vivos. [9] [10] El mecanismo de autoensamblaje de estos PA es una combinación de enlaces de hidrógeno entre aminoácidos formadores de láminas beta y colapso hidrofóbico de las colas para producir la formación de micelas cilíndricas que presentan el epítopo peptídico a una densidad extremadamente alta en la superficie de la nanofibra. Al cambiar el pH o agregar contraiones para filtrar las superficies cargadas de las fibras, se pueden formar geles. Se ha demostrado que la inyección de soluciones de péptidos anfifílicos in vivo conduce a la formación de gel in situ debido a la presencia de contraiones en soluciones fisiológicas. Esto, junto con la biodegradabilidad completa de los materiales, sugiere numerosas aplicaciones en terapias in vitro e in vivo .
La mayoría de las moléculas autoensamblables son anfifílicas , lo que significa que tienen un carácter tanto hidrofóbico como hidrofílico . Los anfifilos peptídicos son una clase de moléculas que consisten en secuencias peptídicas hidrofóbicas e hidrofílicas, o un péptido hidrofílico con un grupo hidrofóbico unido, que suele ser una cadena alquílica . La estructura de un anfifilo peptídico tiene cuatro dominios clave. En primer lugar, hay una sección hidrofóbica, normalmente una cadena alquílica. En segundo lugar, está la secuencia peptídica que forma enlaces de hidrógeno intermoleculares. En tercer lugar, hay una sección de residuos de aminoácidos cargados para mejorar la solubilidad del péptido en agua. La característica estructural final permite que el péptido interactúe con biomoléculas, células o proteínas, y esto suele ser a través de epítopos (parte de los antígenos reconocidos por el sistema inmunológico). [11]
Al igual que con otras moléculas anfifílicas, por encima de una concentración de agregación crítica, los anfifilos peptídicos se asocian a través de interacciones no covalentes para formar ensamblajes ordenados de diferentes tamaños, desde nanómetros hasta micrones. [12] Las moléculas que contienen elementos polares y no polares minimizan las interacciones desfavorables con el entorno acuoso a través de la agregación, lo que permite que las fracciones hidrófilas se expongan al entorno acuoso y que las fracciones hidrófobas se protejan. Cuando se produce la agregación, se pueden formar diversos ensamblajes dependiendo de muchos parámetros como la concentración, el pH, la temperatura y la geometría. Los ensamblajes formados van desde micelas hasta estructuras de bicapa , como vesículas , así como fibrillas y geles . [13]
Las micelas consisten en un núcleo interno hidrófobo rodeado por una capa externa hidrófila que está expuesta a un solvente, y sus estructuras pueden ser esferas, discos o conjuntos con forma de gusano. [14] Las micelas se forman espontáneamente cuando la concentración es superior a una concentración micelar y una temperatura críticas. [15] Los anfifilos con un nivel intermedio de hidrofobicidad prefieren ensamblarse en vesículas bicapa. Las vesículas son estructuras esféricas, huecas y lamelares que rodean un núcleo acuoso. La fracción hidrófoba mira hacia adentro y forma la sección interna de la bicapa, y la fracción hidrófila está expuesta al entorno acuoso en la superficie interna y externa. Las estructuras micelares tienen un interior hidrófobo y un exterior hidrófilo. [16]
Normalmente existe una relación clara entre el carácter anfifílico de un péptido y su función, ya que el carácter anfifílico determina las propiedades de autoensamblaje y, a su vez, esto es lo que le da al péptido su funcionalidad. El nivel de anfifilicidad puede variar significativamente en péptidos y proteínas; como tal, pueden mostrar regiones que son de naturaleza hidrófoba o hidrófila. Un ejemplo de esto es la estructura cilíndrica de una hélice α , ya que podría contener una sección de residuos hidrófobos a lo largo de una cara del cilindro y una sección hidrófila de residuos en la cara opuesta del cilindro. Para las estructuras de lámina β , la cadena peptídica puede estar compuesta de residuos hidrófilos e hidrófobos alternados, de modo que las cadenas laterales de los residuos se muestran en caras opuestas de la lámina. [17] En la membrana celular, los péptidos se pliegan en hélices y láminas para permitir que los residuos no polares interactúen con el interior de la membrana y para permitir que los residuos polares se expongan al entorno acuoso. Este autoensamblaje permite que los péptidos optimicen aún más su interacción con el entorno.
Los anfifilos peptídicos son muy útiles en aplicaciones biomédicas y pueden utilizarse como agentes terapéuticos para tratar enfermedades mediante el transporte de fármacos a través de las membranas hasta sitios específicos. Luego pueden metabolizarse en lípidos y aminoácidos, que luego se eliminan fácilmente en los riñones. [18] Esto ocurre cuando la cola hidrofóbica puede atravesar la membrana celular, lo que permite que el epítopo peptídico se dirija a una célula específica mediante un complejo ligando-receptor. [19] Otras aplicaciones de los anfifilos peptídicos son su uso en antimicrobianos, cuidado de la piel y cosméticos, y también en la administración de genes, por nombrar solo algunas. [20]
La naturaleza modular de la química permite ajustar tanto las propiedades mecánicas como las bioactividades de las fibras y geles autoensamblados resultantes. Las secuencias bioactivas se pueden utilizar para unir factores de crecimiento para localizarlos y presentarlos en altas densidades a las células, o para imitar directamente la función de biomoléculas endógenas. Los epítopos que imitan el bucle adhesivo RGD en la fibronectina , la secuencia IKVAV en la laminina y una secuencia de consenso para unir sulfato de heparina son solo algunas de la gran biblioteca de secuencias que se han sintetizado. Se ha demostrado que estas moléculas y los materiales fabricados a partir de ellas son eficaces para promover la adhesión celular, la cicatrización de heridas, la mineralización del hueso, la diferenciación de las células e incluso la recuperación de la función después de una lesión de la médula espinal en ratones.
Además de esto, los anfifilos peptídicos se pueden utilizar para formar arquitecturas más sofisticadas que se pueden ajustar según las necesidades. En los últimos años, dos descubrimientos han dado lugar a materiales bioactivos con estructuras más avanzadas y posibles aplicaciones. En un estudio, un tratamiento térmico de soluciones de anfifilos peptídicos condujo a la formación de grandes dominios birrefringentes en el material que podrían alinearse mediante una fuerza de corte débil en un gel monodominio continuo de nanofibras alineadas. Las bajas fuerzas de corte utilizadas para alinear el material permiten la encapsulación de células vivas dentro de estos geles alineados y sugieren varias aplicaciones en la regeneración de tejidos que dependen de la polaridad y la alineación celular para su funcionamiento. En otro estudio, la combinación de anfifilos peptídicos cargados positivamente y biopolímeros largos cargados negativamente condujo a la formación de membranas ordenadas jerárquicamente. Cuando las dos soluciones se ponen en contacto, la complejación electrostática entre los componentes de cada solución crea una barrera de difusión que impide la mezcla de las soluciones. Con el tiempo, una diferencia de presión osmótica impulsa la reptación de las cadenas de polímero a través de la barrera de difusión hacia el compartimento anfifílico del péptido, lo que lleva a la formación de fibras perpendiculares a la interfaz que crecen con el tiempo. Estos materiales se pueden fabricar en forma de membranas planas o como sacos esféricos al colocar una solución en otra. Estos materiales son lo suficientemente resistentes para manipularlos mecánicamente y se puede acceder a una variedad de propiedades mecánicas alterando las condiciones de crecimiento y el tiempo. Pueden incorporar anfifilos peptídicos bioactivos, encapsular células y biomoléculas, y son biocompatibles y biodegradables.
Este artículo incorpora texto de Jessica Hutchinson disponible bajo la licencia CC BY-SA 3.0.