stringtranslate.com

Aminación electrofílica

La aminación electrofílica es un proceso químico que implica la formación de un enlace carbono-nitrógeno a través de la reacción de un carbanión nucleofílico con una fuente electrofílica de nitrógeno. [1]

Introducción

Las reacciones de aminación electrofílica pueden clasificarse como adiciones o sustituciones. Aunque el producto resultante no siempre es una amina, estas reacciones se unifican mediante la formación de un enlace carbono-nitrógeno y el uso de un agente de aminación electrofílico. Se ha utilizado una amplia variedad de electrófilos; para las sustituciones, estos son los más comunes aminas sustituidas con grupos atractores de electrones: cloraminas , hidroxilaminas , hidrazinas y oxaziridinas , por ejemplo. Las reacciones de adición han empleado iminas , oximas , azidas , compuestos azo y otros.

Mecanismo y estereoquímica

Mecanismos prevalecientes

Un nitrógeno unido a un buen electrófugo y a un buen nucleófugo se conoce como nitrenoide (por su parecido con un nitreno ). [2] Los nitrenos carecen de un octeto completo de electrones y, por lo tanto, son altamente electrofílicos; los nitrenoides muestran un comportamiento análogo y, a menudo, son buenos sustratos para las reacciones de aminación electrofílica. Los nitrenoides se pueden generar a partir de O -alquilhidroxilaminas que contienen un enlace N-H mediante desprotonación o a partir de O -alquiloximas mediante adición nucleofílica. Estos intermediarios reaccionan con carbaniones para dar aminas sustituidas. Otros reactivos de aminación sp 3 deficientes en electrones reaccionan mediante mecanismos similares para dar productos de sustitución. [3]

En las aminaciones que involucran oxaziridinas, el ataque nucleofílico tiene lugar en el átomo de nitrógeno del anillo de tres miembros. En el caso de algunos sustratos (α-cianocetonas, por ejemplo), el alcóxido resultante reacciona aún más para dar lugar a productos inesperados. La β-eliminación directa del alcóxido conduce a la formación de una amina. [4]

En la mayoría de los casos, las adiciones a través de enlaces pi parecen proceder por vías de adición nucleofílica típicas. Los reactivos de alquil-, aril- y heteroaril-litio se añaden a las azidas para producir sales de triazeno. [5] La reducción de estas sales conduce a aminas, aunque también pueden convertirse en azidas tras un tratamiento ácido con eliminación total del ácido sulfínico.

Variantes enantioselectivas

Las aminaciones de aniones enolato más útiles sintéticamente emplean sustratos de N -aciloxazolidinona. [6] Los auxiliares quirales en estos compuestos se eliminan fácilmente después de la formación de hidrazina (con compuestos azo) o azidación (con trisil azida ). La azidación usando el último reactivo es más eficiente que la bromación seguida de sustitución nucleofílica por el anión azida. [7] El paladio sobre carbono y gas hidrógeno reduce tanto los productos de azida como de hidrazida (este último solo después de la conversión a hidrazina).

Alcance y limitaciones

Reactivos de aminación

Los reactivos de aminación electrofílica dependen de la presencia de un grupo funcional que atrae electrones unido al nitrógeno. Para este fin se han utilizado diversos derivados de hidroxilaminas. Las sulfonilhidroxilaminas pueden aminar una amplia variedad de carbaniones. [8]

Los compuestos azoicos producen hidrazinas tras la adición al enlace N=N. Estas adiciones se han vuelto enantioselectivas mediante el uso de auxiliares quirales (ver arriba) y catalizadores quirales. [9] Aunque la enantioselectividad del proceso catalizado por prolina es buena, los rendimientos son bajos y los tiempos de reacción son largos.

Tras el tratamiento con azidas de sulfonilo, una variedad de reactivos de Grignard o enolatos pueden convertirse en azidas o aminas. [10] Una reacción secundaria significativa que ocurre en estas condiciones es la reacción de transferencia de diazo: en lugar de fragmentarse en una azida y ácido sulfínico, la sal de triazeno intermedia puede descomponerse en un compuesto diazo y sulfonamida. El cambio de las condiciones de procesamiento puede favorecer un producto sobre otro. En general, para las reacciones de enolatos sustituidos con oxazolidinonas de Evans, el ácido trifluoroacético promueve la transferencia de diazo mientras que el ácido acético fomenta la azidación (las razones para esto no están claras). [11] El disolvente y el contraión enolato también influyen en la relación observada de productos diazo a azida. [12]

Otros reactivos de aminación electrofílica incluyen oxaziridinas, [13] compuestos diazo , [14] y en casos raros, iminas . [15]

Sustratos organometálicos

El alcance de los reactivos organometálicos que se pueden aminar por métodos electrofílicos es amplio. Los reactivos de Grignard de alquilo, [16] compuestos de alquil-litio, [17] compuestos de alquil-cinc, [18] y alquilcupratos [19] se han aminado con éxito con reactivos electrofílicos. Entre los carbaniones centrados sp 2 , los compuestos de vinil-litio , [8] vinilcupratos, [20] y reactivos de Grignard de vinilo [21] reaccionan con reactivos de aminación electrofílicos para producir enaminas.

Los reactivos de organolitio arílico y heteroarílico experimentan una aminación electrofílica eficiente bajo condiciones catalizadas por cobre (I) mediadas por reactivos de silicio recuperables, denominados agentes de transferencia de siloxano. [22]

El alcance de los carbaniones centrados en sp se limita a los alquinilcupratos. [23] Los enolatos y los éteres de sililo enol, la clase de nucleófilos de carbono más utilizada en reacciones de aminación electrofílica, participan en reacciones de aminación, [24] adización [25] e hidrazinación [7] .

La principal aplicación de los reactivos de alquilmetal en las reacciones de aminación electrofílica es la síntesis de aminas impedidas, muchas de las cuales son difíciles de preparar mediante desplazamiento nucleofílico con un haluro de alquilo (aminación nucleofílica). Por ejemplo, en presencia de un catalizador de cobre (II), los reactivos voluminosos de organocinc reaccionan con O -acilhidroxilaminas para producir aminas impedidas.

Las especies metálicas alílicas se pueden utilizar para preparar aminas alílicas mediante aminación electrofílica. Aunque las aminas alílicas se preparan habitualmente mediante aminación nucleofílica de haluros alílicos, se conocen algunos ejemplos de aminación electrofílica de sustratos alílicos. En el ejemplo siguiente, un reactivo de circonio alílico (obtenido mediante hidrocirconación) se atrapa con una O -alquilhidroxilamina. [26]

La aminación electrofílica de enolatos produce compuestos de α-aminocarbonilo. Cuando se utilizan oxazolidinonas quirales junto con compuestos azo, se observa enantioselectividad (véase más arriba). BINAP también se puede utilizar para este fin en la aminación de éteres de sililo enol .

Los reactivos organometálicos de arilo y heteroarilo sufren muchas de las mismas transformaciones que sus contrapartes alifáticas. La formación de aminas, hidrazinas y azidas es posible mediante el uso de varios reactivos de aminación electrofílicos. A continuación se muestra un ejemplo en el que se emplea un reactivo nitrenoide. [27]

La aminación intramolecular es posible y se ha utilizado para preparar anillos pequeños y medianos. En el ejemplo siguiente, la desprotonación de un compuesto de metileno activado que contiene una O -fosfinoilhidroxilamina dio lugar a la amina cíclica que se muestra. [28]

Comparación con otros métodos

Existen otros métodos para la formación electrofílica de enlaces CN. Los nitritos y los nitratos se pueden utilizar para formar oximas y compuestos nitro, respectivamente. Además, los organoboranos pueden cumplir la función de nucleófilo y, a menudo, proporcionan mayores rendimientos con menos complicaciones que los carbaniones análogos. La transposición de Neber ofrece una alternativa a la aminación electrofílica mediante la intermediación de una azirina .

Condiciones típicas

La amplia variedad de reactivos de aminación electrofílica impide la generalización de las condiciones de reacción. Sin embargo, las fuentes de nitrógeno electrofílico son, en general, tóxicas o explosivas. Se debe tener mucho cuidado al manipular estos reactivos. Muchas fuentes de nitrógeno electrofílico no proporcionan aminas inmediatamente, pero existen varios métodos para generar las aminas correspondientes.

También es posible la conversión a otras funciones que contienen nitrógeno, incluidas enaminas , [29] iminas , [30] y amidas , [31] .

Referencias

  1. ^ Ciganek, Engelbert (16 de marzo de 2009). "Aminación electrofílica de carbaniones, enolatos y sus sustitutos". Organic Reactions . Vol. 72. John Wiley and Sons, Inc. págs. 1–86. doi :10.1002/0471264180.or072.01. ISBN 978-0471264187.
  2. ^ Starkov, Pavel; Jamison, Timothy F.; Marek, Ilan (15 de enero de 2015). "Aminación electrofílica: el caso de los nitrenoides". Química. Eur. J. 21 ( 14): 5278–300. doi :10.1002/chem.201405779. PMID  25641706.
  3. ^ Beak, Peter; Selling, Gordon W. (1989). "Desplazamientos en el nitrógeno de las alcoxilamidas de litio por reactivos organometálicos". J. Org. Chem . 54 (23): 5574–80. doi :10.1021/jo00284a034.
  4. ^ Bulman Page, Philip C.; Limousin, Corinne; Murrell, Victor L. (1 de noviembre de 2002). "Aminación electrofílica asimétrica de varios nucleófilos de carbono con N-H oxaziridinas quirales enantioméricamente puras derivadas de alcanfor y fenchona". The Journal of Organic Chemistry . 67 (22): 7787–7796. doi :10.1021/jo020306j. ISSN  0022-3263. PMID  12398504.
  5. ^ Reed, J. Norman; Snieckus, Victor A. (1984). "Reacciones de ortometalación dirigidas secuenciales. Una síntesis de antramicina". Tetrahedron Lett . 25 (48): 5505–8. doi :10.1016/S0040-4039(01)81611-7.
  6. ^ Evans, David A.; Britton, Thomas C. (1987). "Transferencia de azida electrofílica a enolatos quirales. Un enfoque general para la síntesis asimétrica de α-aminoácidos". J. Am. Chem. Soc . 109 (22): 6881–3. doi :10.1021/ja00256a069.
  7. ^ ab Evans, David A.; Britton, Thomas C.; Dorow, Roberta L.; Dellaria, Joseph F. (1988). "La síntesis asimétrica de derivados de α-amino y α-hidrazinoácidos mediante la aminación estereoselectiva de enolatos quirales con ésteres de azodicarboxilato". Tetrahedron . 44 (17): 5525–40. doi :10.1016/S0040-4020(01)86058-0.
  8. ^ ab Boche, Gernot; Mayer, Nava; Bernheim, Michael; Wagner, Konrad (1978). "Aminación electrofílica de "carbaniones" con N,N-dialquil-O-arilsulfonilhidroxilaminas". Angew. Chem. Int. Ed. Engl . 17 (9): 687–8. doi :10.1002/anie.197806871.
  9. ^ Baumann, Thomas; Vogt, Henning; Bräse, Stefan (2007). "La aminación asimétrica de aldehídos ramificados catalizada por prolina". Eur. J. Org. Chem . 2007 (2): 266–82. doi :10.1002/ejoc.200600654.
  10. ^ Smith, Peter AS; Rowe, Charles D.; Bruner, Leonard B. (2007). "Azidas y aminas a partir de reactivos de Grignard y tosil azida". J. Org. Chem . 34 (11): 3430–3. doi :10.1021/jo01263a047.
  11. ^ Shiro, Y.; Kato, K.; Fujii, M.; Ida, Y.; Akita, H. (2006). "Primera síntesis de polioxina M". Tetrahedron . 62 (37): 8687. doi :10.1016/j.tet.2006.06.105.
  12. ^ Evans, David A.; Britton, Thomas C.; Ellman, Jonathan A.; Dorow, Roberta L. (1990-05-01). "La síntesis asimétrica de .alfa.-aminoácidos. Azidación electrofílica de enolatos de imida quirales, un enfoque práctico para la síntesis de (R)- y (S)-.alfa.-azido ácidos carboxílicos". Revista de la Sociedad Química Americana . 112 (10): 4011–4030. doi :10.1021/ja00166a045. ISSN  0002-7863.
  13. ^ Andreae, S.; Schmitz, E. (1991). "Aminaciones electrofílicas con oxaziridinas". Síntesis . 1991 (5): 327. doi :10.1055/s-1991-26459.
  14. ^ Enders, E. En Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl) ; Georg Thieme Verlag: Stuttgart, 1967; vol. 2/10 , pág.456.
  15. ^ Niwa, Yasuki; Takayama, Kazuki; Shimizu, Makoto (agosto de 2002). "Iminomalonato como reactivo de aminación electrofílica conveniente para reactivos de Grignard". Boletín de la Sociedad Química de Japón . 75 (8): 1819–1825. doi :10.1246/bcsj.75.1819. ISSN  0009-2673.
  16. ^ Kitamura, Mitsuru; Suga, Takahiro; Chiba, Shunsuke; Narasaka, Koichi (27 de octubre de 2004). "Síntesis de aminas primarias mediante la aminación electrofílica de reactivos de Grignard con 1,3-dioxolan-2-ona O-sulfoniloxima". Org. Lett . 6 (24): 4619–21. doi :10.1021/ol0479951. PMID  15548090.
  17. ^ Kraus, Patente GAUS 5.599.998 (1997).
  18. ^ Sinha, Pradipta; Kofink, Christiane C.; Knochel, Paul (21 de julio de 2006). "Preparación de aril-alquilaminas mediante aminación electrofílica de arilazo tosilatos funcionalizados con reactivos de alquilcinc". Org. Lett . 8 (17): 3741–4. doi :10.1021/ol061303m. PMID  16898806.
  19. ^ Alberti, Angelo; Canè, Francesco; Dembech, Pasquale; Lazzari, Dario; Ricci, Alfredo; Seconi, Giancarlo (1996-01-01). "Acoplamiento intramolecular oxidativo de amidocupratos como una nueva ruta hacia aminas e hidrazinas". The Journal of Organic Chemistry . 61 (5): 1677–1681. doi :10.1021/jo9512315. ISSN  0022-3263. PMID  11667036.
  20. ^ Cané, F.; Brancaleoni, D.; Dembech, P.; Ricci, A.; Seconi, G. Síntesis 1997 , 545.
  21. ^ Akimova, GS; Kolokol'tseva, IG; Chistokletov, VN; Petrov, AA Zh. Org. Jim. 1968 , 4, 954; ingles. Traducción pág.927.
  22. ^ Nguyen, Minh; Smith, Amos B. III (3 de septiembre de 2013). "Aminación electrofílica catalizada por cobre de organolitios mediada por agentes de transferencia de siloxano recuperables". Org. Lett . 15 (18): 4872–5. doi :10.1021/ol4023084. PMC 3823690. PMID  24000819 . 
  23. ^ Boche, Gernot; Bernheim, Michael; Niessner, Manfred (enero de 1983). "1-alquinilamina por administración de electrones". Angewandte Chemie Edición Internacional en inglés . 22 (T1): 34–38. doi :10.1002/anie.198300340. ISSN  0570-0833.
  24. ^ Evans, DA; Faul, MM; Bilodeau, MT (1994). "Desarrollo de la reacción de aziridinación de olefinas catalizada por cobre". J. Am. Chem. Soc . 116 (7): 2742. doi :10.1021/ja00086a007.
  25. ^ Takahata, Hiroki; Shimizu, Masaki; Nemoto, Hideo; Kakuda, Hiroko (2003). "Síntesis del aminoácido (2S, 6S, 8S) -indolizina-9-ona protegido" . Heterociclos . 59 (1): 245. doi : 10.3987/COM-02-S28 . ISSN  0385-5414.
  26. ^ Berman, Ashley M.; Johnson, Jeffrey S. (1 de enero de 2006). "Aminación electrofílica catalizada por cobre de nucleófilos de organocinc: documentación de hidroxilaminas de o-benzoilo como sintones R2N(+) y RHN(+) de amplia utilidad". Revista de química orgánica . 71 (1): 219–224. doi :10.1021/jo051999h. ISSN  0022-3263. PMID  16388639.
  27. ^ Beak, Peter; Basha, Anwer; Kokko, Bruce; Loo, DeKai (1986). "La geometría de los desplazamientos en átomos no estereogénicos: el desplazamiento formal de alcóxido de alcoxiaminas por reactivos de organolitio". J. Am. Chem. Soc . 108 (19): 6016–23. doi :10.1021/ja00279a058. PMID  22175366.
  28. ^ Sheradsky, Tuvia; Yusupova, Larissa (1995). "Sustitución nucleofílica intramolecular en nitrógeno. Una nueva síntesis heterocíclica". Tetrahedron Lett . 36 (42): 7701–4. doi :10.1016/0040-4039(95)01567-2.
  29. ^ Magnus, Philip; Barth, Lisa (9 de octubre de 1995). "Adición oxidativa del anión azida a los éteres enólicos de triisopropilsililo: síntesis de α-azidocetonas y 2-amino(metoxicarbonil)alk-2-en-1-onas". Tetrahedron . 51 (41): 11075–86. doi :10.1016/0040-4020(95)00681-W.
  30. ^ Magnus, Philip; Mugrage, Benjamin (1 de enero de 1990). "Nueva química del éter enólico de trialquilsililo. Adición electrofílica secuencial regioespecífica y estereoespecífica". J. Am. Chem. Soc . 112 (1): 462–4. doi :10.1021/ja00157a079.
  31. ^ Marshalkin, MF; Yakhontov, LN (1986). "Reacciones de compuestos orgánicos con disociación de enlaces N–N". Russian Chemical Reviews . 55 (11): 1016–1025. Código Bibliográfico :1986RuCRv..55.1016M. doi :10.1070/RC1986v055n11ABEH003237. S2CID  250876609.