En química orgánica , la alilación asimétrica de Keck es una reacción química que implica la adición nucleofílica de un grupo alilo a un aldehído. El catalizador es un complejo quiral que contiene titanio como ácido de Lewis . La quiralidad del catalizador induce una adición estereoselectiva , por lo que el alcohol secundario del producto tiene una estereoquímica absoluta predecible en función de la elección del catalizador. Esta reacción recibe su nombre de Gary Keck .
-_and_(S)-BINOL.svg/1280px-(R)-_and_(S)-BINOL.svg.png)
La alilación asimétrica de Keck tiene muchas aplicaciones en la síntesis de productos naturales , [1] incluyendo (−)-Gloeosporona, [2] Epotilona A, [3] la subunidad CD de las espongistatinas, [4] y la subunidad C10-C20 de la rizoxina A, [5] La alilación de Keck también se ha utilizado para formar tetrahidropiranos sustituidos enantioselectivamente, fracciones que se encuentran en productos como el forboxazol y la briostatina 1. [6]
Aunque los grupos de E. Tagliavini [ ¿quién? ] y K. Mikami [ ¿quién? ] informaron sobre la catálisis de esta reacción usando un complejo Ti(IV)–BINOL en el mismo año que el grupo de Keck, [7] [8] la publicación de Keck informó una mayor enantio- y diastereoselectividad, y no requirió el uso de tamices moleculares de 4 Angstroms como en el procedimiento de Mikami o un exceso de BINOL como en el procedimiento de Tagliavini. [9]
El éxito temprano de Keck con la estereoselectividad y la simplicidad de la preparación del catalizador condujeron a muchas mejoras en el diseño de la reacción, incluido el desarrollo de otros análogos estructurales de BINOL, el uso de aditivos estequiométricos para mejorar la velocidad de reacción y la ampliación del alcance de la reacción para incluir nucleófilos de estannano sustituidos.
El mecanismo de esta alilación no se conoce completamente, aunque se ha propuesto un ciclo que implica la activación del aldehído por el complejo bidentado BINOL-Ti seguido de la adición del ligando alílico al aldehído, la eliminación del tributilestaño y la transmetalación para regenerar el complejo Ti. [10] [11]
El trabajo realizado por Keck y seguido por Faller y colaboradores mostró un efecto no lineal positivo (NLE) que correlaciona la pureza enantiomérica del producto con la pureza enantiomérica de BINOL. Estas observaciones implican que un catalizador mesoquiral dimérico es menos activo que los dímeros homoquirales, lo que conduce a la amplificación quiral observada. [10] [11]
Corey y sus colaboradores establecieron un modelo de enlace de hidrógeno CH-O que explica la estereoquímica absoluta de la transformación. [12]
El grupo Tagliavini, que había llevado a cabo una alilación asimétrica utilizando un complejo BINOL-Ti(IV) similar, siguió los primeros éxitos sintetizando una variedad de ligandos binaftilo sustituidos enantiopuros. El más exitoso de estos binaftilos sustituidos, que se muestra a continuación, dio un exceso enantiomérico del 92 % del producto en la adición de aliltributilestaño a aldehídos con un complejo metálico Ti(OiPr)2Cl2. [13]
El grupo Brenna desarrolló una síntesis para un análogo de binol, que se muestra a continuación, [ ¿cuál? ] que puede resolverse en sus enantiómeros con bastante facilidad y usarse como un auxiliar quiral para alilaciones estereoselectivas de Keck, mostrando en algunos casos excesos enantioméricos mejorados de hasta un 4% sobre las alilaciones catalizadas por (R)-BINOL. [14] Además, el auxiliar desarrollado también mostró un NLE similar al BINOL clásico, lo que permite usar cantidades enantioimpuras.
El grupo de Faller, cuyo trabajo antes mencionado ayudó a dilucidar la amplificación quiral de la reacción, también desarrolló el uso de tartrato de diisopropilo en una estrategia de envenenamiento quiral. Se utilizaron tartrato de diisopropilo, BINOL racémico, Ti(OiPr)4, fenilaldehído y aliltributilestaño para dar excesos enantioméricos de hasta el 91%. [11]
Yoshida y sus colaboradores desarrollaron una síntesis de binaftoles dendríticos que sirven como sistemas catalíticos homogéneos y fácilmente recuperables, y demostraron que eran aptos para formar alcoholes homoalílicos utilizando las condiciones de alilación de Keck. [15]
Maruoka y Kii desarrollaron un ligando binol bidentado Ti(IV) para la alilación de aldehídos con el objetivo de restringir la rotación del enlace MO entre el ácido de Lewis y el aldehído para mejorar los excesos enantioméricos. El ligando bidentado contiene dos titanios, binoles y una fracción de conexión de diamina aromática, lo que dio lugar a excesos enantioméricos de hasta el 99%. [16] Se propone que la estereoselectividad mejorada proviene de la doble activación del carbonilo de los titanios, una hipótesis respaldada por estudios de RMN C13 y espectroscopia IR en sustrato 2,6-γ-pirona. La evidencia más convincente de que la rotación de MO está restringida proviene de estudios de RMN NOE en trans-4-metoxi-3-buten-2-ona. La radiación de protones de metoxivinilo en enona libre y en enona complejada con Ti(IV) monodentado muestra conformaciones s-cis y s-trans, mientras que la radiación de la enona en un complejo de Ti(IV) bidentado mostró conformaciones predominantemente s-trans. En 2003, este grupo extendió la estrategia de alilación utilizando este catalizador bidentado a las cetonas. [17]
Dos pasos clave en la reacción de alilación implican la ruptura del enlace Sn-C en el fragmento alílico y la formación del enlace O-Sn para facilitar la reproducción del catalizador Ti(IV). Chan Mo-Yu y colaboradores desarrollaron un acelerador de alquiltiosilano para promover ambos pasos, aumentando simultáneamente la velocidad de reacción y reduciendo las dosis de catalizador requeridas. [18] El acoplamiento de fenilaldehído con aliltributilestaño proporcionó un rendimiento del 91% y un exceso enantiomérico del 97% de alcohol homoalílico utilizando 10 mol% del catalizador BINOL-Ti(IV), sin embargo, la adición del alquiltiosilano y el uso de solo 5 mol% de catalizador dieron un rendimiento del 80% y un exceso enantiomérico del 95% de alcohol homoalílico.
En 1996, Brueckner y Weigand extendieron el uso de esta química de alilación a los estannanos beta-sustituidos, incluidos aquellos que contienen heterociclos, explorando una variedad de alcóxidos de titanio, tiempos de premezcla y temperaturas de reacción. [19] Las condiciones óptimas descubiertas fueron 10 mol % de Ti(OiPr)4 o Ti(OEt)4, 20 mol % de BINOL enantiopuro, con un período de premezcla de 2 horas, lo que produjo excesos enantioméricos de hasta 99 %.