stringtranslate.com

Actina, citoplasmática 2

La actina, citoplasmática 2 o gamma-actina es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen ACTG1 . [5] La gamma-actina se expresa ampliamente en los citoesqueletos celulares de muchos tejidos; en las células musculares estriadas adultas , la gamma-actina se localiza en los discos Z y las estructuras de los costámeros , que son responsables de la transducción y transmisión de fuerza en las células musculares. Las mutaciones en ACTG1 se han asociado con la pérdida auditiva no sindrómica y el síndrome de Baraitser-Winter, así como con la susceptibilidad de los pacientes adolescentes a la toxicidad de la vincristina .

Estructura

La actina gamma humana tiene un peso molecular de 41,8 kDa y una longitud de 375 aminoácidos . [6] Las actinas son proteínas altamente conservadas que participan en varios tipos de motilidad celular y en el mantenimiento del citoesqueleto. En los vertebrados , se han identificado tres grupos principales de parálogos de actina : alfa, beta y gamma. [7]

Las actinas alfa se encuentran en los tejidos musculares y son un componente principal del aparato contráctil del sarcómero . Las actinas beta y gamma coexisten en la mayoría de los tipos de células como componentes del citoesqueleto y como mediadoras de la motilidad celular interna. La actina, gamma 1, codificada por este gen, se encuentra en células no musculares en el citoplasma y en células musculares en estructuras de costámeros o puntos transversales de adhesión célula-célula que corren perpendiculares al eje largo de los miocitos . [8] [9] [10]

Función

En los miocitos , los sarcómeros se adhieren al sarcolema a través de los costámeros , que se alinean en los discos Z y las líneas M. [11] Los dos componentes citoesqueléticos primarios de los costámeros son los filamentos intermedios de desmina y los microfilamentos de gamma-actina. [12] Se ha demostrado que la gamma-actina que interactúa con otra proteína costámera , la distrofina, es fundamental para que los costámeros formen enlaces mecánicamente fuertes entre el citoesqueleto y la membrana del sarcolema . [13] [14] Estudios adicionales han demostrado que la gamma-actina se colocaliza con alfa-actinina y gamma actina marcada con GFP localizada en los discos Z , mientras que la GFP -alfa-actina se localiza en los extremos puntiagudos de los filamentos delgados , lo que indica que la gamma actina se localiza específicamente en los discos Z en las células musculares estriadas . [15] [16] [17]

Durante el desarrollo de los miocitos , se cree que la gamma actina desempeña un papel en la organización y el ensamblaje de los sarcómeros en desarrollo , evidenciado en parte por su colocalización temprana con la alfa-actinina . [18] La gamma-actina finalmente es reemplazada por isoformas de alfa-actina sarcoméricas , [19] [20] [21] con niveles bajos de gamma-actina que persisten en los miocitos adultos que se asocian con los dominios del disco Z y del costamero . [15] [22] [23]

Los estudios que emplean transgénesis han permitido conocer mejor la función de la gamma-actina en el músculo. En un knock-out específico del músculo esquelético en ratones, estos animales no mostraron anomalías detectables en el desarrollo; sin embargo, los ratones knock-out mostraron debilidad muscular y necrosis de las fibras , junto con una disminución de la fuerza de contracción isométrica , conexiones intrafibrilares e interfibrilares interrumpidas entre los miocitos y miopatía . [24]

Importancia clínica

En pacientes con pérdida auditiva se identificó una mutación autosómica dominante en ACTG1 en el locus DFNA20/26 en 17q25-qter. Se identificó una mutación Thr 278 Ile en la hélice 9 de la proteína gamma-actina , que se predice que altera la estructura de la proteína . Este estudio identificó la primera mutación causante de enfermedad en gamma-actina y subraya la importancia de la gamma-actina como elementos estructurales de las células ciliadas del oído interno. [25] Desde entonces, otras mutaciones de ACTG1 se han relacionado con la pérdida auditiva no sindrómica , incluida Met 305 Thr . [26]

También se ha identificado una mutación sin sentido en ACTG1 en Ser 155 Phe en pacientes con síndrome de Baraitser-Winter, que es un trastorno del desarrollo caracterizado por ptosis congénita , cejas excesivamente arqueadas, hipertelorismo , colobomas oculares , lisencefalia , baja estatura, convulsiones y pérdida de audición. [27] [28]

También se identificó la expresión diferencial del ARNm de ACTG1 en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica esporádica , una enfermedad devastadora con causalidad desconocida, utilizando un enfoque bioinformático sofisticado que emplea métodos BaFL de oligonucleótidos largos de Affymetrix . [29]

Los polimorfismos de un solo nucleótido en ACTG1 se han asociado con la toxicidad de la vincristina , que es parte del régimen de tratamiento estándar para la leucemia linfoblástica aguda infantil . La neurotoxicidad fue más frecuente en pacientes portadores de la mutación ACTG1 Gly 310 Ala , lo que sugiere que esto puede desempeñar un papel en los resultados del tratamiento con vincristina en los pacientes . [30]

Interacciones

Se ha demostrado que ACTG1 interactúa con:

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000184009 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000062825 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ "Gen Entrez: actina ACTG1, gamma 1".
  6. ^ "Secuencia de proteína para ACTG1 humana (Uniprot ID: P63261)". Base de conocimiento del Atlas de proteínas organelares cardíacas (COPaKB) . Archivado desde el original el 21 de julio de 2015. Consultado el 18 de julio de 2015 .
  7. ^ Rubenstein PA (julio de 1990). "La importancia funcional de múltiples isoformas de actina". BioEssays . 12 (7): 309–15. doi :10.1002/bies.950120702. PMID  2203335. S2CID  2163289.
  8. ^ Craig SW, Pardo JV (1983). "La gamma actina, la espectrina y las proteínas de filamento intermedio se colocalizan con la vinculina en los costámeros, sitios de unión de las miofibrillas al sarcolema". Motilidad celular . 3 (5–6): 449–62. doi :10.1002/cm.970030513. PMID  6420066.
  9. ^ Pardo JV, Siliciano JD, Craig SW (febrero de 1983). "Un entramado cortical que contiene vinculina en el músculo esquelético: los elementos reticulares transversales ("costameres") marcan los sitios de unión entre las miofibrillas y el sarcolema". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 80 (4): 1008–12. Bibcode :1983PNAS...80.1008P. doi : 10.1073/pnas.80.4.1008 . PMC 393517 . PMID  6405378. 
  10. ^ Danowski BA, Imanaka-Yoshida K, Sanger JM, Sanger JW (septiembre de 1992). "Los costámeros son sitios de transmisión de fuerza al sustrato en cardiomiocitos de ratas adultas". The Journal of Cell Biology . 118 (6): 1411–20. doi :10.1083/jcb.118.6.1411. PMC 2289604 . PMID  1522115. 
  11. ^ Clark KA, McElhinny AS, Beckerle MC, Gregorio CC (2002). "Citoarquitectura del músculo estriado: una intrincada red de forma y función". Revisión anual de biología celular y del desarrollo . 18 : 637–706. doi :10.1146/annurev.cellbio.18.012502.105840. PMID  12142273.
  12. ^ Kee AJ, Gunning PW, Hardeman EC (2009). "Diversos roles del citoesqueleto de actina en el músculo estriado". Revista de investigación muscular y motilidad celular . 30 (5–6): 187–97. doi :10.1007/s10974-009-9193-x. PMID  19997772. S2CID  6632615.
  13. ^ ab Rybakova IN, Patel JR, Ervasti JM (septiembre de 2000). "El complejo de distrofina forma un vínculo mecánicamente fuerte entre el sarcolema y la actina costamérica". The Journal of Cell Biology . 150 (5): 1209–14. doi :10.1083/jcb.150.5.1209. PMC 2175263 . PMID  10974007. 
  14. ^ Ervasti JM (abril de 2003). "Costameres: el talón de Aquiles del músculo hercúleo". The Journal of Biological Chemistry . 278 (16): 13591–4. doi : 10.1074/jbc.R200021200 . PMID  12556452.
  15. ^ ab Nakata T, Nishina Y, Yorifuji H (agosto de 2001). "La gamma actina citoplasmática como proteína de disco Z". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 286 (1): 156–63. doi :10.1006/bbrc.2001.5353. PMID  11485322.
  16. ^ Papponen H, Kaisto T, Leinonen S, Kaakinen M, Metsikkö K (enero de 2009). "Evidencia de gamma actina como componente del disco Z en miofibras esqueléticas". Investigación con células experimentales . 315 (2): 218–25. doi :10.1016/j.yexcr.2008.10.021. PMID  19013151.
  17. ^ Vlahovich N, Kee AJ, Van der Poel C, Kettle E, Hernandez-Deviez D, Lucas C, Lynch GS, Parton RG, Gunning PW, Hardeman EC (enero de 2009). "La tropomiosina citoesquelética Tm5NM1 es necesaria para el acoplamiento normal de excitación-contracción en el músculo esquelético". Biología molecular de la célula . 20 (1): 400–9. doi :10.1091/mbc.E08-06-0616. PMC 2613127 . PMID  19005216. 
  18. ^ Lloyd CM, Berendse M, Lloyd DG, Schevzov G, Grounds MD (julio de 2004). "Una nueva función de la gamma-actina no muscular en el ensamblaje del sarcómero del músculo esquelético". Experimental Cell Research . 297 (1): 82–96. doi :10.1016/j.yexcr.2004.02.012. PMID  15194427.
  19. ^ Schwartz RJ, Rothblum KN (julio de 1981). "Cambio de genes en la miogénesis: expresión diferencial de la familia multigénica de actina de pollo". Bioquímica . 20 (14): 4122–9. doi :10.1021/bi00517a027. PMID  7284314.
  20. ^ Shani M, Zevin-Sonkin D, Saxel O, Carmon Y, Katcoff D, Nudel U, Yaffe D (septiembre de 1981). "La correlación entre la síntesis de actina del músculo esquelético, la cadena pesada de miosina y la cadena ligera de miosina y la acumulación de las secuencias de ARNm correspondientes durante la miogénesis". Biología del desarrollo . 86 (2): 483–92. doi :10.1016/0012-1606(81)90206-2. PMID  7286410.
  21. ^ von Arx P, Bantle S, Soldati T, Perriard JC (diciembre de 1995). "Efecto negativo dominante de las isoproteínas de actina citoplasmáticas en la citoarquitectura y función de los cardiomiocitos". The Journal of Cell Biology . 131 (6 Pt 2): 1759–73. doi :10.1083/jcb.131.6.1759. PMC 2120671 . PMID  8557743. 
  22. ^ Hanft LM, Bogan DJ, Mayer U, Kaufman SJ, Kornegay JN, Ervasti JM (julio de 2007). "Expresión de gamma-actina citoplasmática en diversos modelos animales de distrofia muscular". Trastornos neuromusculares . 17 (7): 569–74. doi :10.1016/j.nmd.2007.03.004. PMC 1993539 . PMID  17475492. 
  23. ^ Kee AJ, Schevzov G, Nair-Shalliker V, Robinson CS, Vrhovski B, Ghoddusi M, Qiu MR, Lin JJ, Weinberger R, Gunning PW, Hardeman EC (agosto de 2004). "La clasificación de una tropomiosina no muscular en un nuevo compartimento citoesquelético en el músculo esquelético da como resultado distrofia muscular". The Journal of Cell Biology . 166 (5): 685–96. doi :10.1083/jcb.200406181. PMC 2172434 . PMID  15337777. 
  24. ^ Sonnemann KJ, Fitzsimons DP, Patel JR, Liu Y, Schneider MF, Moss RL, Ervasti JM (septiembre de 2006). "La gamma-actina citoplasmática no es necesaria para el desarrollo del músculo esquelético, pero su ausencia conduce a una miopatía progresiva". Developmental Cell . 11 (3): 387–97. doi : 10.1016/j.devcel.2006.07.001 . PMID  16950128.
  25. ^ van Wijk E, Krieger E, Kemperman MH, De Leenheer EM, Huygen PL, Cremers CW, Cremers FP, Kremer H (diciembre de 2003). "Una mutación en el gen gamma actina 1 (ACTG1) provoca una pérdida auditiva autosómica dominante (DFNA20/26)". Revista de genética médica . 40 (12): 879–84. doi :10.1136/jmg.40.12.879. PMC 1735337 . PMID  14684684. 
  26. ^ Park G, Gim J, Kim AR, Han KH, Kim HS, Oh SH, Park T, Park WY, Choi BY (18 de marzo de 2013). "El análisis multifásico de los datos de secuenciación del exoma completo identifica una nueva mutación de ACTG1 en una familia con pérdida auditiva no sindrómica". BMC Genomics . 14 : 191. doi : 10.1186/1471-2164-14-191 . PMC 3608096 . PMID  23506231. 
  27. ^ Rivière JB, van Bon BW, Hoischen A, Kholmanskikh SS, O'Roak BJ, Gilissen C, Gijsen S, Sullivan CT, Christian SL, Abdul-Rahman OA, Atkin JF, Chassaing N, Drouin-Garraud V, Fry AE, Fryns JP, Gripp KW, Kempers M, Kleefstra T, Mancini GM, Nowaczyk MJ, van Ravenswaaij-Arts CM, Roscioli T, Marble M, Rosenfeld JA, Siu VM, de Vries BB, Shendure J, Verloes A, Veltman JA, Brunner HG, Ross ME, Pilz DT, Dobyns WB (abril de 2012). "Las mutaciones de novo en los genes de actina ACTB y ACTG1 causan el síndrome de Baraitser-Winter". Genética de la Naturaleza . 44 (4): 440–4, T1–2. doi :10.1038/ng.1091. PMC 3677859 . PMID  22366783. 
  28. ^ Di Donato N, Rump A, Koenig R, Der Kaloustian VM, Halal F, Sonntag K, Krause C, Hackmann K, Hahn G, Schrock E, Verloes A (febrero de 2014). "Las formas graves del síndrome de Baraitser-Winter son causadas por mutaciones de ACTB en lugar de mutaciones de ACTG1". Revista Europea de Genética Humana . 22 (2): 179–83. doi :10.1038/ejhg.2013.130. PMC 3895648 . PMID  23756437. 
  29. ^ Baciu C, Thompson KJ, Mougeot JL, Brooks BR, Weller JW (24 de septiembre de 2012). "El método LO-BaFL y el análisis de expresión de microarrays de ALS". BMC Bioinformatics . 13 : 244. doi : 10.1186/1471-2105-13-244 . PMC 3526454 . PMID  23006766. 
  30. ^ Ceppi F, Langlois-Pelletier C, Gagné V, Rousseau J, Ciolino C, De Lorenzo S, Kevin KM, Cijov D, Sallan SE, Silverman LB, Neuberg D, Kutok JL, Sinnett D, Laverdière C, Krajinovic M (junio de 2014). "Polimorfismos de la vía de la vincristina y respuesta al tratamiento en niños con leucemia linfoblástica aguda infantil". Farmacogenómica . 15 (8): 1105–16. doi :10.2217/pgs.14.68. PMC 4443746 . PMID  25084203. 
  31. ^ Hubberstey A, Yu G, Loewith R, Lakusta C, Young D (junio de 1996). "La CAP de los mamíferos interactúa con CAP, CAP2 y actina". Revista de bioquímica celular . 61 (3): 459–66. doi :10.1002/(SICI)1097-4644(19960601)61:3<459::AID-JCB13>3.0.CO;2-E. PMID  8761950. S2CID  46076387.
  32. ^ Hertzog M, van Heijenoort C, Didry D, Gaudier M, Coutant J, Gigant B, Didelot G, Préat T, Knossow M, Guittet E, Carlier MF (mayo de 2004). "El dominio beta-timosina/WH2; base estructural para el cambio de inhibición a promoción del ensamblaje de actina". Cell . 117 (5): 611–23. doi : 10.1016/S0092-8674(04)00403-9 . PMID  15163409. S2CID  8628287.
  33. ^ Van Troys M, Dewitte D, Goethals M, Carlier MF, Vandekerckhove J, Ampe C (enero de 1996). "El sitio de unión de la actina de la timosina beta 4 mapeado mediante análisis mutacional". The EMBO Journal . 15 (2): 201–10. doi :10.1002/j.1460-2075.1996.tb00350.x. PMC 449934 . PMID  8617195. 
  34. ^ Hijikata T, Nakamura A, Isokawa K, Imamura M, Yuasa K, Ishikawa R, Kohama K, Takeda S, Yorifuji H (junio de 2008). "La plectina 1 une los filamentos intermedios al sarcolema costamérico a través de beta-sinemína, alfa-distrobrevina y actina". Journal of Cell Science . 121 (Pt 12): 2062–74. doi :10.1242/jcs.021634. PMID  18505798. S2CID  207164281.

Enlaces externos

Lectura adicional