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AFPep

El AFPep ( péptido de alfa fetoproteína ) es un péptido cíclico de 9 aminoácidos , activo por vía oral, con un peso molecular de 969 daltons y que se deriva del sitio activo antioncogénico (residuos 472-479) de la alfa fetoproteína (AFP). [1] Utilizando las abreviaturas estándar de aminoácidos, el AFPep tiene la secuencia ciclo (EKTOVNOGN), donde O es hidroxiprolina . Se ha demostrado en modelos animales experimentales que este péptido es eficaz en la prevención y el tratamiento del cáncer de mama ER+ . [2]

Actividad biológica

Fondo

Los partos múltiples de una mujer están fuertemente asociados con un menor riesgo de desarrollar cáncer de mama más adelante en su vida. [3] Uno de los factores que contribuyen a esta asociación parece ser la alfa fetoproteína (AFP) producida por el hígado fetal, que atraviesa la placenta y entra en la circulación materna. [4] La protección asociada al embarazo contra el cáncer de mama es directamente proporcional al nivel de exposición a la AFP. [5] Además, se ha demostrado que el crecimiento tumoral puede ser inhibido por la AFP en modelos animales de cáncer de mama. [6] [7] Se especula que la AFP puede inducir la apoptosis en células de tejido mamario premalignas que luego se habrían convertido en neoplasias malignas. [3]

Efectos anticancerígenos

Al imitar los efectos de la AFP, la AFPep inhibe la proliferación de células de cáncer de mama humanas con receptores de estrógeno positivos que crecen en cultivo. [8] También es capaz de inhibir el crecimiento estimulado por estrógenos de células de cáncer de mama humanas que crecen como xenoinjertos en ratones inmunodeficientes. [8] Según un estudio reciente, la AFPep previene el desarrollo de cáncer de mama inducido por carcinógenos en un modelo animal. [9] Por lo tanto, la AFPep puede tener utilidad para prevenir o tratar el cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos.

Mecanismo de acción

La AFPep inhibe el crecimiento estimulado por estrógenos del útero inmaduro de ratón y, por lo tanto, es antiestrogénica. [1] En cultivo, la AFPep inhibe la proliferación inducida por estrógenos de las células T47D, pero no tiene efecto sobre el crecimiento basal. [10] La AFPep también inhibe la fosforilación del receptor de estrógenos y activa la fosforilación de p53. [10]

Se ha demostrado que la AFPep se une a la proteína de choque térmico Hsp72 . [11] La Hsp72 junto con la Hsp90 forman un heterocomplejo con el receptor de estrógeno . Por lo tanto, la AFPep, a través de la interacción con la Hsp72, controla la unión del ligando y la activación transcripcional del receptor de estrógeno.

Terapia combinada con tamoxifeno

AFPep aumenta la eficacia y disminuye las toxicidades del tamoxifeno .

El tamoxifeno ha sido un fármaco muy eficaz para el tratamiento del cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos. Sin embargo, el tamoxifeno tiene ciertas toxicidades y efectos secundarios [12] [13] [14] como la hiperplasia uterina que puede conducir al cáncer de endometrio. Además, algunos cánceres de mama adquieren resistencia al tamoxifeno durante el curso del tratamiento y pocos son totalmente resistentes a él. Se ha establecido que la AFPep cuando se utiliza en combinación con el tamoxifeno, reduce la hiperplasia uterina y aumenta los efectos antitumorales del tamoxifeno. [2] Una combinación racional de AFPep y tamoxifeno puede resultar un mejor enfoque quimiopreventivo o quimioterapéutico contra el cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos. [2]

Vía de administración

La AFPep es activa tanto si se administra por vía intraperitoneal, subcutánea u oral. [10]

Referencias

  1. ^ ab Mesfin FB, Bennett JA, Jacobson HI, Zhu S, Andersen TT (abril de 2000). "Octapéptido antiestrotrófico derivado de alfafetoproteína". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Base molecular de la enfermedad . 1501 (1): 33–43. doi :10.1016/S0925-4439(00)00008-9. PMID  10727847.
  2. ^ abc Andersen TT, Georgekutty J, Defreest LA, Amaratunga G, Narendran A, Lemanski N, Jacobson HI, Bennett JA (agosto de 2007). "Un péptido derivado de alfafetoproteína reduce la hiperplasia uterina y aumenta el efecto antitumoral del tamoxifeno". Revista británica de cáncer . 97 (3): 327–33. doi : 10.1038/sj.bjc.6603882. PMC 2360332 . PMID  17637684. 
  3. ^ ab Jacobson HI, Thompson WD, Janerich DT (mayo de 1989). "Nacimientos múltiples y riesgo materno de cáncer de mama". American Journal of Epidemiology . 129 (5): 865–73. doi :10.1093/oxfordjournals.aje.a115220. PMID  2641667.
  4. ^ Crandall BF; Lau, H. Lonin (1981). "Alfa-fetoproteína: una revisión". Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences . 15 (2): 127–85. doi :10.3109/10408368109105870. PMID  6169490.
  5. ^ Richardson BE, Hulka BS, Peck JL, Hughes CL, van den Berg BJ, Christianson RE, Calvin JA (octubre de 1998). "Niveles de alfafetoproteína (AFP) en suero materno en mujeres embarazadas y riesgo posterior de cáncer de mama". Revista Estadounidense de Epidemiología . 148 (8): 719–27. doi : 10.1093/oxfordjournals.aje.a009691 . PMID  9786226.
  6. ^ Sonnenschein C, Ucci AA, Soto AM (mayo de 1980). "Inhibición del crecimiento de tumores mamarios de ratas sensibles a estrógenos. Efecto de un hepatoma secretor de alfa-fetoproteína". Journal of the National Cancer Institute . 64 (5): 1147–52. doi :10.1093/jnci/64.5.1147. PMID  6154169.
  7. ^ Bennett JA, Zhu S, Pagano-Mirarchi A, Kellom TA, Jacobson HI (noviembre de 1998). "La alfa-fetoproteína derivada de un hepatoma humano previene el crecimiento de xenoinjertos de cáncer de mama humano dependientes de estrógeno". Clinical Cancer Research . 4 (11): 2877–84. PMID  9829755.
  8. ^ ab DeFreest LA, Mesfin FB, Joseph L, McLeod DJ, Stallmer A, Reddy S, Balulad SS, Jacobson HI, Andersen TT, Bennett JA (mayo de 2004). "El péptido sintético derivado de la alfa-fetoproteína inhibe el crecimiento del cáncer de mama humano: investigación del farmacóforo y optimización de la síntesis". The Journal of Peptide Research . 63 (5): 409–19. doi :10.1111/j.1399-3011.2004.00139.x. PMID  15140158.
  9. ^ Parikh RR, Gildener-Leapman N, Narendran A, Lin HY, Lemanski N, Bennett JA, Jacobson HI, Andersen TT (diciembre de 2005). "Prevención del cáncer de mama inducido por N-metil-N-nitrosourea mediante el péptido derivado de la alfa-fetoproteína (AFP), un péptido derivado del sitio activo de la AFP". Clinical Cancer Research . 11 (23): 8512–20. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-1651 . PMID  16322315.
  10. ^ abc Bennett JA, DeFreest L, Anaka I, Saadati H, Balulad S, Jacobson HI, Andersen TT (julio de 2006). "AFPep: un péptido contra el cáncer de mama que es activo por vía oral". Investigación y tratamiento del cáncer de mama . 98 (2): 133–41. doi :10.1007/s10549-005-9140-5. PMID  16538538. S2CID  29371187.
  11. ^ DeFreest L, Bennett J (1 de mayo de 2004). "Identificación de sitios de unión celular para un nuevo péptido humano contra el cáncer de mama". Storming Media . Consultado el 9 de noviembre de 2008 .
  12. ^ Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, Redmond CK , Kavanah M, Cronin WM, Vogel V, Robidoux A, Dimitrov N, Atkins J, Daly M, Wieand S, Tan-Chiu E, Ford L, Wolmark N (septiembre de 1998). "Tamoxifeno para la prevención del cáncer de mama: informe del estudio P-1 del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project". Revista del Instituto Nacional del Cáncer . 90 (18): 1371–88. doi : 10.1093/jnci/90.18.1371 . PMID:  9747868.
  13. ^ Assikis VJ, Jordan VC (junio de 1995). "Efectos ginecológicos del tamoxifeno y su asociación con el carcinoma endometrial". Revista internacional de ginecología y obstetricia . 49 (3): 241–57. doi :10.1016/0020-7292(95)02387-R. PMID  9764862. S2CID  25099453.
  14. ^ Kraft JK, Hughes T (febrero de 2006). "Endometriosis polipoide y otras complicaciones ginecológicas benignas asociadas con la terapia con tamoxifeno: un caso para ilustrar las características en la resonancia magnética". Radiología clínica . 61 (2): 198–201. doi :10.1016/j.crad.2005.09.007. PMID  16439226.