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ribosoma eucariota

Representación de una estructura cristalina.
Ribosoma eucariota. La subunidad 40S está a la izquierda, la subunidad 60S a la derecha. El núcleo del ARN ribosomal ( ARNr ) se representa como un tubo gris, los segmentos de expansión se muestran en rojo. Las proteínas universalmente conservadas se muestran en azul. Estas proteínas tienen homólogos en eucariotas, arqueas y bacterias. Las proteínas compartidas sólo entre eucariotas y arqueas se muestran en naranja, y las proteínas específicas de eucariotas se muestran en rojo. Identificadores PDB 4a17, 4A19, 2XZM alineados con 3U5B, 3U5C, 3U5D, 3U5E

Los ribosomas son una máquina molecular grande y compleja que cataliza la síntesis de proteínas , lo que se conoce como traducción . El ribosoma selecciona ARN de transferencia aminoacilados (ARNt) basándose en la secuencia de un ARN mensajero (ARNm) que codifica una proteína y une covalentemente los aminoácidos en una cadena polipeptídica . Los ribosomas de todos los organismos comparten un centro catalítico altamente conservado . Sin embargo, los ribosomas de los eucariotas (animales, plantas, hongos y un gran número de organismos unicelulares, todos con un núcleo ) son mucho más grandes que los ribosomas procarióticos ( bacterianos y arqueales ) y están sujetos a vías de regulación y biogénesis más complejas. [1] [2] Los ribosomas eucariotas también se conocen como ribosomas 80S , en referencia a sus coeficientes de sedimentación en unidades de Svedberg , porque sedimentan más rápido que los ribosomas procarióticos ( 70S ). Los ribosomas eucariotas tienen dos subunidades desiguales, denominadas subunidad pequeña (40S) y subunidad grande (60S) según sus coeficientes de sedimentación. Ambas subunidades contienen docenas de proteínas ribosómicas dispuestas en una estructura compuesta de ARN ribosomal (ARNr). La subunidad pequeña controla la complementariedad entre el anticodón del ARNt y el ARNm, mientras que la subunidad grande cataliza la formación de enlaces peptídicos .

Composición

En comparación con sus homólogos procarióticos, muchas de las proteínas ribosómicas eucariotas aumentan de tamaño mediante inserciones o extensiones en el núcleo conservado. Además, se encuentran varias proteínas adicionales en las subunidades pequeñas y grandes de los ribosomas eucariotas, que no tienen homólogos procarióticos. La subunidad 40S contiene un ARN ribosómico 18S (abreviado 18S rRNA), que es homólogo al ARNr 16S procariótico . La subunidad 60S contiene un ARNr 28S que es homólogo al ARN ribosómico 23S procariótico . Además, contiene un rRNA 5.8S que corresponde al extremo 5' del rRNA 23S, y un rRNA 5S corto. Tanto el 18S como el 28S tienen múltiples inserciones en el pliegue central del ARNr de sus homólogos procarióticos, que se denominan segmentos de expansión. Para obtener una lista detallada de proteínas, incluidos homólogos de arqueas y bacterias, consulte los artículos separados sobre las subunidades 40S y 60S . Investigaciones recientes sugieren heterogeneidad en la composición ribosómica, es decir, que la estequiometría entre las proteínas ribosómicas centrales en células de levadura de tipo salvaje y células madre embrionarias depende tanto de las condiciones de crecimiento como del número de ribosomas unidos por ARNm. [3]

Determinación de la estructura

Las estructuras iniciales de los ribosomas eucariotas se determinaron mediante microscopía electrónica . Las primeras estructuras 3D se obtuvieron con una resolución de 30 a 40 Å para ribosomas de levaduras [5] y mamíferos. [6] [7] Las estructuras de mayor resolución del ribosoma de levadura mediante microscopía crioelectrónica permitieron la identificación de elementos estructurales de proteínas y ARN. [8] Más recientemente se obtuvieron estructuras con resolución subnanométrica para complejos de ribosomas y factores implicados en la traducción. [9] [10] [11] Después de la determinación de las primeras estructuras ribosómicas bacterianas [12] [13] [14] y arqueas [15] con resolución atómica en la década de 1990, pasó otra década hasta que en 2011 se lograron estructuras de alta resolución. de ribosoma eucariota se obtuvieron mediante cristalografía de rayos X , principalmente debido a las dificultades para obtener cristales de calidad suficiente . [16] [17] [18] Se publicó y describió la estructura completa de una estructura ribosómica 40S eucariota en Tetrahymena thermophila , así como mucho sobre la interacción de la subunidad 40S con eIF1 durante el inicio de la traducción. [16] La estructura de la subunidad 60S eucariota también se determinó a partir de T. thermophila en complejo con eIF6 . [17] La ​​estructura completa del ribosoma 80S eucariótico de la levadura Saccharomyces cerevisiae se obtuvo mediante cristalografía con una resolución de 3,0 A. [18] Estas estructuras revelan la arquitectura precisa de los elementos específicos de los eucariotas, su interacción con el núcleo universalmente conservado y todos los puentes específicos de los eucariotas entre las dos subunidades ribosómicas.

Las coordenadas atómicas (archivos PDB) y los factores estructurales del ribosoma eucariota se han depositado en el Protein Data Bank (PDB) con los siguientes códigos de acceso:

Arquitectura

Características generales

Algunas características arquitectónicas generales del ribosoma se conservan en todos los reinos: [20] La estructura de la subunidad pequeña se puede subdividir en dos segmentos grandes, la cabeza y el cuerpo. Los rasgos característicos del cuerpo incluyen los pies izquierdo y derecho, el hombro y la plataforma. La cabeza presenta una protuberancia puntiaguda que recuerda al pico de un pájaro. En la característica "vista de corona" de la subunidad grande, los puntos de referencia estructurales incluyen la protuberancia central, el tallo L1 y el tallo P. [21] [22] La mayoría de los elementos proteicos y de ARN específicos de eucariotas se encuentran en los lados expuestos al disolvente de las subunidades 40S [16] y 60S [17] . La interfaz de la subunidad, así como regiones funcionales importantes como el centro de peptidil transferasa y el sitio de decodificación, se conservan en su mayoría, observándose algunas diferencias en las regiones circundantes. En marcado contraste con las proteínas ribosómicas procarióticas, que interactúan principalmente con el ARN, los segmentos proteicos específicos de eucariotas participan en una multitud de interacciones proteína-proteína. Las interacciones a larga distancia están mediadas por extensiones helicoidales de proteínas ribosomales específicas de eucariotas y varias proteínas ribosomales eucariotas juntas para formar láminas beta entre proteínas .

Estructuras cristalinas de las subunidades ribosómicas eucariotas de T. thermophila
  • Subunidad 40S vista desde el lado de la interfaz de la subunidad, identificador PDB 2XZM
    Subunidad 40S vista desde el lado de la interfaz de la subunidad, identificador PDB 2XZM
  • Subunidad 40S vista desde el lado expuesto al disolvente, identificador PDB 2XZM
    Subunidad 40S vista desde el lado expuesto al disolvente, identificador PDB 2XZM
  • Subunidad 60S vista desde el lado de la interfaz de la subunidad, identificadores PDB 4A17, 4A19
    Subunidad 60S vista desde el lado de la interfaz de la subunidad, identificadores PDB 4A17, 4A19
  • Subunidad 60S vista desde el lado expuesto al disolvente, identificadores PDB 4A17, 4A19
    Subunidad 60S vista desde el lado expuesto al disolvente, identificadores PDB 4A17, 4A19

El núcleo del ARN ribosómico se representa como un tubo gris, los segmentos de expansión se muestran en rojo. Las proteínas universalmente conservadas se muestran en azul. Estas proteínas tienen homólogos en eucariotas, arqueas y bacterias. Las proteínas compartidas sólo entre eucariotas y arqueas se muestran en naranja, y las proteínas específicas de eucariotas se muestran en rojo.

Coevolución de ARNr y proteínas.

La estructura de la subunidad 40S reveló que las proteínas específicas de eucariotas (rpS7, rpS10, rpS12 y RACK1), así como numerosas extensiones de proteínas específicas de eucariotas, se encuentran en el lado expuesto al disolvente de la subunidad pequeña. [16] Aquí, participan en la estabilización de los segmentos de expansión del ARNr. Además, el pico de la subunidad 40S se remodela, ya que el ARNr ha sido reemplazado por las proteínas rpS10 y rpS12. [16] Como se observó para la subunidad 40S, todas las proteínas específicas de eucariotas de la subunidad 60S (RPL6, RPL22, RPL27, RPL28, RPL29 y RPL36) y muchas extensiones están ubicadas en el lado expuesto al solvente, formando una intrincada red de interacciones. con segmentos de expansión de ARN específicos de eucariotas. RPL6, RPL27 y RPL29 median los contactos entre los conjuntos ES ES7–ES39, ES31–ES20–ES26 y ES9–ES12, respectivamente, y el segmento de expansión estabilizado RPL28 ES7A. [17]

Proteínas de fusión de ubiquitina

En eucariotas, la proteína de subunidad pequeña RPS27A (o eS31) y la proteína de subunidad grande RPL40 (o eL40) son polipéptidos procesados, que se traducen como proteínas de fusión que transportan dominios de ubiquitina N-terminal . Ambas proteínas están ubicadas junto a importantes centros funcionales del ribosoma: los dominios de ubiquitina no escindidos de eS31) y eL40 se ubicarían en el sitio de decodificación y cerca del sitio de unión del factor de traducción, respectivamente. Estas posiciones sugieren que la escisión proteolítica es un paso esencial en la producción de ribosomas funcionales. [16] [17] De hecho, las mutaciones del conector entre el núcleo de eS31 y el dominio de ubiquitina son letales en la levadura. [23]

Sitio activo

Las comparaciones entre las estructuras de los ribosomas bacterianos, arqueales y eucariotas revelan un grado muy alto de conservación en la región del sitio activo, también conocido como centro de peptidil transferasa (PTC). Ninguno de los elementos proteicos específicos de eucariotas está lo suficientemente cerca como para participar directamente en la catálisis. [17] Sin embargo, RPL29 se proyecta dentro de 18 Å del sitio activo en T. thermophila , y las extensiones específicas de eucariotas interconectan varias proteínas en las proximidades del PTC de la subunidad 60S, [17] [21] mientras que las proteínas 50S correspondientes están entidades singulares. [15]

Puentes entre subunidades

Los contactos entre las dos subunidades ribosómicas se conocen como puentes entre subunidades. En el ribosoma eucariota, los segmentos de expansión 60S y las proteínas establecen contactos adicionales. [24] Específicamente, la extensión C-terminal de la proteína 60S RPL19 interactúa con ES6E del ARNr 40S, y la extensión C-terminal de la proteína 60S RPL24 interactúa con 40S rpS6 y la hélice h10 del ARNr. Además, los segmentos de expansión 60S ES31 y ES41 interactúan con rpS3A(S1) y rpS8 de la subunidad 40S, respectivamente, y el péptido básico de 25 aminoácidos RPL41 está posicionado en la interfaz de la subunidad en el ribosoma 80S, interactuando con elementos de ARNr de ambas subunidades. [21] [24]

Proteínas ribosómicas con funciones en la señalización.

Dos proteínas ribosomales 40S ( RACK1 y RPS6 (o eS6) ) han sido implicadas en la señalización celular: RACK1, descrito por primera vez como el receptor de la proteína quinasa C activada (PKC) , es un componente integral del ribosoma eucariótico y está ubicado en la parte posterior. De la cabeza. [16] Puede vincular vías de transducción de señales directamente al ribosoma, aunque también desempeña un papel en múltiples procesos de traducción que parecen no estar relacionados (revisado en [25] ). La proteína ribosómica eS6 se encuentra en el pie derecho de la subunidad 40S [16] y se fosforila en respuesta a la señalización del objetivo de rapamicina (mTOR) de los mamíferos . [26]

Aspectos funcionales

Iniciación de traducción

La síntesis de proteínas se regula principalmente en la etapa de inicio de la traducción . En eucariotas, la vía de iniciación canónica requiere al menos 12 factores de iniciación proteicos , algunos de los cuales son en sí mismos grandes complejos. [27] Las estructuras de los complejos 40S:eIF1 [16] y 60S:eIF6 [17] proporcionan los primeros conocimientos detallados sobre las interacciones atómicas entre el ribosoma eucariótico y los factores reguladores. eIF1 participa en la selección del codón de inicio y eIF6 impide estéricamente la unión de subunidades. Sin embargo, la información estructural sobre los factores de iniciación eucariotas y sus interacciones con el ribosoma es limitada y se deriva en gran medida de modelos de homología o análisis de baja resolución. [28] La dilucidación de las interacciones entre el ribosoma eucariótico y los factores de iniciación a nivel atómico es esencial para una comprensión mecanicista de los procesos regulatorios, pero representa un desafío técnico importante, debido a la dinámica inherente y la flexibilidad de los complejos de iniciación. La primera estructura del complejo de preiniciación de los mamíferos se realizó mediante microscopía crioelectrónica. [29] Pronto siguieron otras estructuras de complejos de iniciación, impulsadas por mejoras técnicas crio-EM. [30] [31] Esas estructuras ayudarán a comprender mejor el proceso de iniciación de la traducción en eucariotas.

Funciones reguladoras de las proteínas ribosómicas.

Se ha interpretado que la evidencia genética reciente sugiere que las proteínas individuales del ribosoma eucariota contribuyen directamente a la regulación de la traducción. [32] [33] [34] Sin embargo, esta interpretación es controvertida y algunos investigadores han propuesto que los cambios genéticos en los genes de las proteínas ribosomales afectan indirectamente el número general de ribosomas o los procesos de biogénesis de los ribosomas. [35] [36]

Translocación y focalización de proteínas.

Para ejercer sus funciones en la célula, las proteínas recién sintetizadas deben dirigirse a la ubicación adecuada en la célula, lo que se logra mediante sistemas de translocación y direccionamiento de proteínas . [37] El polipéptido en crecimiento sale del ribosoma a través de un túnel estrecho en la subunidad grande. La región alrededor del túnel de salida de la subunidad 60S es muy similar a la de las subunidades 50S de bacterias y arqueas. Los elementos adicionales están restringidos al segundo nivel de proteínas alrededor de la salida del túnel, posiblemente por interacciones conservadas con componentes de la maquinaria de translocación. [17] La ​​maquinaria de focalización y translocación es mucho más compleja en los eucariotas. [38]

Enfermedades ribosómicas y cáncer.

Las ribosomopatías son trastornos humanos congénitos que resultan de defectos en las proteínas ribosómicas o en los genes del ARNr, u otros genes cuyos productos están implicados en la biogénesis de los ribosomas. [39] Los ejemplos incluyen disqueratosis congénita ligada al cromosoma X (X-DC) , [40] anemia de Diamond-Blackfan , [41] síndrome de Treacher Collins (STC) [41] [42] y síndrome de Shwachman-Bodian-Diamond (SBDS) . [39] El SBDS es causado por mutaciones en la proteína SBDS que afectan su capacidad para acoplar la hidrólisis de GTP por la GTPasa EFL1 a la liberación de eIF6 de la subunidad 60S. [43]

Oportunidades terapéuticas

El ribosoma es un objetivo farmacológico destacado para los antibacterianos , que interfieren con la traducción en diferentes etapas del ciclo de elongación [44]. Los compuestos de traducción más clínicamente relevantes son inhibidores de la traducción bacteriana, pero los inhibidores de la traducción eucariótica también pueden tener potencial terapéutico para su aplicación en el cáncer o quimioterapia antifúngica. [45] Los inhibidores de elongación muestran actividad antitumoral 'in vivo' e 'in vitro'. [46] [47] [48] Un inhibidor tóxico del alargamiento de la traducción eucariótica es el antibiótico glutarimida cicloheximida (CHX), que ha sido cocristalizado con la subunidad 60S eucariótica [17] y se une en el sitio ribosómico E. La caracterización estructural del ribosoma eucariota [16] [17] [24] puede permitir el uso de métodos basados ​​en la estructura para el diseño de nuevos antibacterianos, en los que las diferencias entre los ribosomas eucariotas y bacterianos pueden explotarse para mejorar la selectividad de los fármacos y por lo tanto reducir los efectos adversos .

Mecanismo de formación

Los ribosomas eucariotas se producen y ensamblan en el nucleolo . Las proteínas ribosómicas ingresan al nucleolo y se combinan con las cuatro cadenas de ARNr para crear las dos subunidades ribosómicas (una pequeña y otra grande) que formarán el ribosoma completo. Las unidades de ribosomas abandonan el núcleo a través de los poros nucleares y se unen una vez en el citoplasma con el fin de sintetizar proteínas.

Referencias

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Notas