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5-Metil-2-((2-nitrofenil)amino)-3-tiofenocarbonitrilo

El 5-metil-2-[(2-nitrofenil)amino]-3-tiofenocarbonitrilo , también conocido como ROY (rojo-naranja-amarillo), es un compuesto orgánico que es un intermediario químico del fármaco olanzapina . Ha sido objeto de un estudio intensivo porque puede existir en múltiples formas polimórficas cristalinas bien caracterizadas. [3] [4] [5] [6]

Síntesis

La preparación de ROY se divulgó por primera vez en una serie de patentes de Eli Lilly & Co. en la década de 1990, que cubrían el ingrediente activo farmacéutico comercializado posteriormente como olanzapina . En el primer paso, una reacción de Gewald utilizando propionaldehído , azufre y malononitrilo formó el sistema de anillo de tiofeno , como 2-amino-5-metiltiofeno-3-carbonitrilo. Luego, el grupo amino se hizo reaccionar con 2-fluoro-nitrobenceno en tetrahidrofurano para proporcionar 5-metil-2-[(2-nitrofenil)amino]-3-tiofenocarbonitrilo. [1]

Síntesis de ROY en dos pasos

Polimorfismo

El ROY se ha cristalizado en al menos trece formas polimórficas. [7] [8] Cinco de ellas, incluidos ejemplos rojos, naranjas y amarillos, se muestran en la Figura 1.

Figura 1: Algunos polimorfos principales de ROY [6]

Cuando se revisó esta capacidad de formar múltiples versiones cristalinas de diferentes colores en 2010, se describió como "extraordinaria", en particular porque muchas alternativas pueden cristalizar simultáneamente a partir de un solo solvente. A medida que se han establecido las propiedades termodinámicas de las diversas versiones, ROY se ha convertido en una prueba importante de los modelos computacionales . [4] Para 2020, ROY tenía el récord de tener el mayor número de polimorfos bien caracterizados, siendo sus competidores más cercanos aripiprazol y galunisertib . [9] [10] [11] Las diversas formas cristalinas muestran confórmeros alternativos , un tipo de estereoisomería donde la rotación en enlaces simples conduce a una configuración tridimensional distinta en el sólido. [12] La molécula es piezocrómica , con formas cristalinas de color amarillo y naranja pálido que se transforman reversiblemente a rojo a alta presión. [8]

En 2022, se sugirió que ya se habían encontrado y caracterizado todos los polimorfos ROY que son estables a presión ambiental. Este trabajo también calculó que podrían descubrirse polimorfos adicionales utilizando altas presiones de aproximadamente 10 GPa. [11]

Referencias

  1. ^ ab Patente estadounidense 5817655, Chakrabarti, JK; Hotten, TM y Tupper, DE, "Métodos de tratamiento utilizando una tienobenzodiazepina", expedida el 6 de octubre de 1998, asignada a Eli Lilly and Co. Ltd. 
  2. ^ "5-Metil-2-[(2-nitrofenil)amino]-3-tiofenocarbonitrilo". pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 8 de mayo de 2021 .
  3. ^ Krämer, Katrina (29 de julio de 2020). "El rojo-naranja-amarillo recupera el récord de polimorfismo con la ayuda de un primo molecular". chemistryworld.com . Consultado el 7 de mayo de 2021 .
  4. ^ ab Yu, Lian (2010). "Polimorfismo en sólidos moleculares: un sistema extraordinario de cristales rojos, naranjas y amarillos". Accounts of Chemical Research . 43 (9): 1257–1266. doi :10.1021/ar100040r. PMID  20560545.
  5. ^ Li, Xizhen; Ou, Xiao; Rong, Haowei; Huang, Siyong; Nyman, Jonas; Yu, Lian; Lu, Ming (2020). "La duodécima estructura resuelta de ROY: cristales individuales de Y04 cultivados a partir de microgotas de material fundido". Crecimiento y diseño de cristales . 20 (11): 7093–7097. doi :10.1021/acs.cgd.0c01017. S2CID  225294672.
  6. ^ ab Tyler, Andrew R.; Ragbirsingh, Ronnie; McMonagle, Charles J.; Waddell, Paul G.; Heaps, Sarah E.; Steed, Jonathan W.; Thaw, Paul; Hall, Michael J.; Probert, Michael R. (2020). "Cristalización en nanogotas encapsuladas de pequeñas moléculas solubles en materia orgánica". Química . 6 (7): 1755–1765. doi :10.1016/j.chempr.2020.04.009. PMC 7357602 . PMID  32685768. 
  7. ^ "5-metil-2-(2-nitroanilino)tiofeno-3-carbonitrilo". ccdc.cam.ac.uk . Consultado el 8 de mayo de 2021 .
  8. ^ ab Warren, Lisette R; McGowan, Evana; Renton, Margaret; Morrison, Carole A; Funnell, Nicholas P (2021). "Evidencia directa de orígenes de color distintos en polimorfos ROY". Chemical Science . 12 (38): 12711–12718. doi :10.1039/d1sc04051k. PMC 8494124 . PMID  34703557. 
  9. ^ Reutzel-Edens, Susan M.; Bhardwaj, Rajni M. (2020). "Formas cristalinas en aplicaciones farmacéuticas: olanzapina, un regalo a la química cristalina que sigue dando frutos". IUCrJ . 7 (6): 955–964. doi :10.1107/S2052252520012683. PMC 7642794 . PMID  33209310. 
  10. ^ Lévesque, Alexandre; Maris, Thierry; Wuest, James D. (2020). "ROY recupera su corona: nuevas formas de aumentar la diversidad polimórfica". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 142 (27): 11873–11883. doi :10.1021/jacs.0c04434. PMID  32510946. S2CID  219552473.
  11. ^ ab Beran, Gregory JO; Sugden, Isaac J.; Greenwell, Chandler; et al. (2022). "Cuántos polimorfos más de ROY quedan por descubrir". Chemical Science . 13 (5): 1288–1297. doi : 10.1039/d1sc06074k . PMC 8809489 . PMID  35222912. 
  12. ^ Cruz-Cabeza, Aurora J.; Bernstein, Joel (2014). "Polimorfismo conformacional". Chemical Reviews . 114 (4): 2170–2191. doi :10.1021/cr400249d. PMID  24350653.