La temporada 1980-81 fue la 66.ª temporada de la Isthmian League , una competición de fútbol inglesa.
El Slough Town fue campeón y ganó su primer título de la Isthmian League. Sin embargo, no hubo ascensos de la Isthmian League a la Alliance Premier League hasta 1985. Al final de la temporada, dos clubes de la Premier Division, Dagenham y Enfield, fueron aceptados en la APL. El Billericay Town terminó segundo en la Division One y logró su segundo ascenso consecutivo. El Willesden se retiró al final de la temporada.
La Premier Division estaba formada por 22 clubes, incluidos 20 clubes de la temporada anterior y dos nuevos clubes, ascendidos desde la División Uno:
No hubo descenso de división esta temporada después de que Dagenham y Enfield se unieron a la Alliance Premier League.
La Primera División estaba formada por 22 clubes, incluidos 18 clubes de la temporada anterior y cuatro clubes nuevos:
Dos clubes descendidos de la Premier Division:
Dos clubes ascendidos desde la Segunda División:
La Segunda División estaba formada por 20 clubes, incluidos 17 clubes de la temporada anterior y tres equipos nuevos: