Las elecciones al Senado de los Estados Unidos de 1918 en Misisipi se celebraron el 3 de noviembre de 1918. El senador demócrata en ejercicio James K. Vardaman se postuló para la reelección para un segundo mandato, pero fue derrotado en las primarias demócratas por el representante estadounidense Pat Harrison .
Dado que Harrison sólo enfrentó una oposición nominal en las elecciones generales, su victoria en las primarias del 20 de agosto equivalió a una elección .
En 1911, el exgobernador de Mississippi, James K. Vardaman, desafió y derrotó al senador LeRoy Percy en las elecciones primarias del Partido Demócrata, las primeras en la historia del estado. La victoria estableció a Vardaman y a Theodore Bilbo como los líderes indiscutibles del Partido Demócrata del estado. Vardaman se ganó la reputación de opositor populista de la élite de plantadores del estado y de crítico supremacista blanco de la administración de Theodore Roosevelt en cuestiones raciales.
En 1917, Vardaman generó controversia al votar con la minoría de seis personas en contra de la declaración de guerra de los Estados Unidos a Alemania , desafiando al presidente Woodrow Wilson y a la gran mayoría del sentimiento sureño.
Harrison se presentó con el apoyo público del presidente Wilson, quien se opuso a Vardaman por su voto en contra de la guerra.