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1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida

La 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida ( EDC , EDAC o EDCI ) es una carbodiimida soluble en agua que generalmente se maneja como clorhidrato . [1]

Se emplea típicamente en el rango de pH de 4.0-6.0 . Se utiliza generalmente como un agente activador de carboxilo para el acoplamiento de aminas primarias para producir enlaces amida. Mientras que otras carbodiimidas como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o diisopropilcarbodiimida (DIC) también se emplean para este propósito, EDC tiene la ventaja de que el subproducto de urea formado (a menudo difícil de eliminar en el caso de DCC o DIC) se puede lavar del producto amida usando ácido diluido. Además, EDC también se puede utilizar para activar grupos fosfato para formar fosfomonoésteres y fosfodiésteres. Los usos comunes para esta carbodiimida incluyen síntesis de péptidos , reticulación de proteínas a ácidos nucleicos , pero también en la preparación de inmunoconjugados . EDC se utiliza a menudo en combinación con N -hidroxisuccinimida (NHS) para la inmovilización de grandes biomoléculas . Trabajos recientes también han utilizado EDC para evaluar el estado estructural de las nucleobases de uracilo en el ARN. [2] [3]

Preparación

El EDC está disponible comercialmente. Se puede preparar mediante la unión de isocianato de etilo a N , N -dimetilpropano-1,3-diamina para dar una urea , seguida de una reacción de deshidratación mediada por TsCl y TEA : [4]

Mecanismo

El esquema anterior muestra los pasos generales del mecanismo de acoplamiento de ácidos carboxílicos y aminas mediado por EDC en condiciones ácidas. El intermedio tetraédrico y los pasos de aminólisis no se muestran explícitamente.

El EDC acopla aminas primarias y otros nucleófilos [5] a ácidos carboxílicos creando un grupo saliente de éster activado. Primero, el carbonilo del ácido ataca la carbodiimida del EDC y hay una transferencia de protones posterior. La amina primaria ataca luego al carbono carbonílico del ácido que forma un intermedio tetraédrico antes de colapsar y descargar el subproducto urea. Se obtiene la amida deseada [6] .

Seguridad

Estudios de sensibilización dérmica in vivo según la OCDE 429 [7] confirmaron que el EDC es un fuerte sensibilizador de la piel , mostrando una respuesta a <0,01 % en peso en el ensayo de ganglio linfático local (LLNA), lo que lo coloca en la categoría de sensibilización dérmica 1A del Sistema Globalmente Armonizado de Clasificación y Etiquetado de Productos Químicos (GHS). [8] El análisis de riesgo térmico por calorimetría diferencial de barrido (DSC) muestra que el EDC presenta riesgos mínimos de explosión. [9]

Referencias

  1. ^ Richard S. Pottorf, Peter Szeto (2001). "Clorhidrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida". Enciclopedia E-EROS de reactivos para síntesis orgánica . doi :10.1002/047084289X.re062.
  2. ^ Mitchell, D; Renda, A; Douds, C; Babitzke, P; Assmann, S; Bevilacqua, P (2019). "Sondeo estructural de ARN in vivo del emparejamiento de bases de uracilo y guanina mediante 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC)". ARN . 25 (1): 147-157. doi : 10.1261/rna.067868.118 . PMC 6298566 . PMID  30341176. 
  3. ^ Wang, PY; Sexton, AN; Culligan, WJ; Simon, MD (2019). "Reactivos de carbodiimida para el sondeo químico de la estructura del ARN en células". ARN . 25 (1): 135–146. doi : 10.1261/rna.067561.118 . PMC 6298570 . PMID  30389828. 
  4. ^ Sheehan, John; Cruickshank, Philip; Boshart, Gregory (1961). "Una síntesis conveniente de carbodiimidas solubles en agua". J. Org. Chem. 26 (7): 2525. doi :10.1021/jo01351a600.
  5. ^ Tsakos, Michail; Schaffert, Eva S.; Clement, Lise L.; Villadsen, Nikolaj L.; Poulsen, Thomas B. (2015). "Reacciones de acoplamiento de ésteres: un desafío permanente en la síntesis química de productos naturales bioactivos". Natural Product Reports . 32 (4): 605–632. doi :10.1039/C4NP00106K. PMID  25572105.
  6. ^ "Química de reticulantes de carbodiimida - EE. UU." www.thermofisher.com . Consultado el 10 de mayo de 2019 .
  7. ^ OCDE (2010). Prueba n.º 429: Sensibilización cutánea: ensayo de ganglio linfático local. París: Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos.
  8. ^ Graham, Jessica C.; Trejo-Martin, Alejandra; Chilton, Martyn L.; Kostal, Jakub; Bercu, Joel; Beutner, Gregory L.; Bruen, Uma S.; Dolan, David G.; Gomez, Stephen; Hillegass, Jedd; Nicolette, John; Schmitz, Matthew (20 de junio de 2022). "Una evaluación de los riesgos para la salud ocupacional de los acopladores de péptidos". Investigación química en toxicología . 35 (6): 1011–1022. doi :10.1021/acs.chemrestox.2c00031. ISSN  0893-228X. PMC 9214767 . PMID  35532537. 
  9. ^ Sperry, Jeffrey B.; Minteer, Christopher J.; Tao, JingYa; Johnson, Rebecca; Duzguner, Remzi; Hawksworth, Michael; Oke, Samantha; Richardson, Paul F.; Barnhart, Richard; Bill, David R.; Giusto, Robert A.; Weaver, John D. (21 de septiembre de 2018). "Evaluación de la estabilidad térmica de reactivos de acoplamiento de péptidos comúnmente utilizados en la fabricación farmacéutica". Investigación y desarrollo de procesos orgánicos . 22 (9): 1262–1275. doi :10.1021/acs.oprd.8b00193. ISSN  1083-6160.

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