(2 R ,3 R )-Hidroxibupropión , o simplemente ( R , R )-hidroxibupropión , es el principal metabolito del bupropión , un medicamento antidepresivo , para dejar de fumar y supresor del apetito . [3] [4] [1] [5] Es el (2 R ,3 R ) -enantiómero del hidroxibupropión , que en los seres humanos se presenta como una mezcla de (2 R ,3 R )-hidroxibupropión y (2 S ,3 S )-hidroxibupropión (radafaxina). [4] [5] El hidroxibupropión se forma a partir del bupropión principalmente por la enzima CYP2B6 del citocromo P450 . [4] [1] [2] Los niveles de (2 R ,3 R )-hidroxibupropión son drásticamente más altos que los del bupropión y sus otros metabolitos durante la terapia con bupropión. [4] [2] [5]
El bupropión se convierte sustancialmente en metabolitos durante el metabolismo de primer paso con la administración oral y los niveles de sus metabolitos son mucho más altos que los del propio bupropión. [1] [5] La exposición a (2 R ,3 R )-hidroxibupropión es 29 veces mayor que a ( R )-bupropión y la exposición a (2 S ,3 S )-hidroxibupropión es 3,7 veces mayor que a ( S )-bupropión. [5] Otros metabolitos que circulan en concentraciones más altas que las del bupropión incluyen treohidrobupropión y, en menor medida, eritrohidrobupropión . [1] [5]
El metabolismo del bupropión y sus metabolitos es estereoselectivo . [4] [5] Durante la terapia con bupropión, la exposición al ( R )-bupropión es de 2 a 6 veces mayor que a ( S )-bupropión y la exposición al (2 R ,3 R )-hidroxibupropión es de 20 a 65 veces mayor que a (2 S ,3 S )-hidroxibupropión. [4] [2] [5] Por lo tanto, el (2 R ,3 R )-hidroxibupropión es un metabolito principal del bupropión y el (2 S ,3 S )-hidroxibupropión es un metabolito menor. [4] [2] [5]
A diferencia de los humanos, en las ratas, el bupropión solo produce niveles bajos de hidroxibupropión o (2 R ,3 R )-hidroxibupropión. [3] [4] Esto pone de relieve diferencias sustanciales entre especies en la farmacocinética del bupropión entre animales y humanos. [3] [4] [1] Estas diferencias, a su vez, pueden explicar las diferencias en los efectos farmacodinámicos del bupropión entre especies. [3] [4] [1]
El (2 R ,3 R )-hidroxibupropión es mucho menos activo farmacológicamente como inhibidor de la recaptación de monoaminas que el bupropión o el (2 S ,3 S )-hidroxibupropión. [4] [6] [7] [8] Por el contrario, su potencia como modulador alostérico negativo de los receptores nicotínicos de acetilcolina es variable, pero en general más similar a la del bupropión y el (2 S ,3 S )-hidroxibupropión. [4] [6] [7] [8]
Estudios adicionales han caracterizado las afinidades (K i ) del bupropión y los enantiómeros del hidroxibupropión en los transportadores de monoamina, así como las afinidades y potencias (CI 50 ) utilizando proteínas no humanas. [13] A diferencia del bupropión y el (2 S ,3 S )-hidroxibupropión, se ha descubierto que el hidroxibupropión racémico, utilizando proteínas de rata, actúa como un inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina (CI 50 = 1700 nM) sin inhibición aparente de la recaptación de dopamina (CI 50 > 10 000 nM). [6] Normalmente, se espera que la actividad con mezclas racémicas sea más cercana a la del enantiómero activo que a la del enantiómero inactivo. [6] Las razones de la discrepancia en el caso del hidroxibupropión racémico no están claras. [6] En cualquier caso, se sugirió que el (2 R ,3 R )-hidroxibupropión podría estar actuando como un modulador alostérico negativo de la unión del (2 S ,3 S )-hidroxibupropión al transportador de dopamina . [6]
El bupropión y el (2 S ,3 S )-hidroxibupropión son sustancialmente más potentes que el (2 R ,3 R )-hidroxibupropión en varias pruebas de comportamiento en roedores , como la prueba de natación forzada (un ensayo de actividad similar a la de los antidepresivos). [4] [1] [6] [7] [8] Sin embargo, dosis suficientes de bupropión, (2 S ,3 S )-hidroxibupropión y (2 R ,3 R )-hidroxibupropión producen efectos similares a los de la metanfetamina en monos (1 mg/kg, 3 mg/kg y 10 mg/kg, respectivamente). [14] [15] El bupropión produce efectos similares a los de la nicotina en roedores y el (2 S ,3 S )-hidroxibupropión sustituye parcialmente a la nicotina. [3] Por el contrario, el (2 R ,3 R )-hidroxibupropión no sustituye a la nicotina y antagoniza, de forma dependiente de la dosis, los efectos de la nicotina hasta en un 50 %. [3]
El (2 R ,3 R )-hidroxibupropión es un potente inhibidor del CYP2D6 de manera similar al bupropión. [1] [2] Se ha estimado que el (2 R ,3 R )-hidroxibupropión solo representa aproximadamente el 65 % de la inhibición total in vivo del CYP2D6 del bupropión, mientras que el treohidrobupropión representó el 21 % y el eritrohidrobupropión representó el 9 % (con un 5 % restante o sin explicar). [2]
El hidroxibupropión, que incluye tanto (2 R ,3 R )-hidroxibupropión como (2 S ,3 S )-hidroxibupropión, se forma principalmente a partir del bupropión por la enzima del citocromo P450 CYP2B6 . [4] [1] [2] Sin embargo, CYP2C19 , CYP3A4 , CYP1A2 y CYP2E1 parecen desempeñar un papel menor. [1]
El CYP2B6 es altamente polimórfico y está sujeto a una alta variabilidad interindividual de aproximadamente 100 veces. [1] Esto puede dar lugar a grandes diferencias interindividuales en el metabolismo del bupropión en hidroxibupropión y los efectos del bupropión. [1] Sin embargo, el aclaramiento del bupropión no se ve afectado en diferentes fenotipos metabolizadores del CYP2B6. [1] Esto sugiere que otras enzimas compensan en el metabolismo del bupropión en el contexto de una función reducida del CYP2B6. [1] El inductor moderado del CYP2B6, rifampicina, aumentó el aclaramiento del (2 R ,3 R )-hidroxibupropión y disminuyó su exposición y vida media en aproximadamente un 50%. [2]
La vida media de eliminación del (2 R ,3 R )-hidroxibupropión es de 19 a 26 horas. [1] [2]
El hidroxibupropión tiene dos centros quirales . [4] [16] [17] Como resultado, hay cuatro enantiómeros posibles del compuesto . [4] [16] [17] Sin embargo, solo (2 R ,3 R )-hidroxibupropión y (2 S ,3 S )-hidroxibupropión se forman en humanos. [4] [16] [17] El (2 R ,3 S )- y el (2 S ,3 R )-hidroxibupropión no se producen en humanos presumiblemente debido a un impedimento estérico que impide su formación. [4] [18]
La hidroxilación del bupropión para formar hidroxibupropión ocurre por oxidación del citocromo P450 2B6 (CYP2B6) (Faucette et al., 2000; Faucette, Hawke, Shord, Lecluyse y Lindley, 2001; Hesse et al., 2000), y la ciclización posterior da como resultado la creación de un segundo centro quiral con el potencial para la generación de dos diastereómeros (Suckow, Zhang y Cooper, 1997). Curiosamente, solo los diastereómeros trans, (2S,3S)- e (2R,3R)-hidroxibupropión (2a y 2b, respectivamente), se han encontrado en el plasma de humanos y cuando se sintetizan de novo (Fang et al., 2000), lo que indica que son los isómeros termodinámicamente más estables. El impedimento estérico reduce en gran medida la ciclización a los diastereoisómeros cis, (2R,3S)- y (2S,3R)-hidroxibupropión (Suckow et al., 1997). La quiralidad de los segundos estereocentros está determinada por la configuración del estereocentro alfa existente respecto de la cetona derivada del (S)- o (R)-bupropión.
Como el hidroxibupropión tiene dos centros quirales, hay cuatro enantiómeros posibles. Sin embargo, solo (R,R)-hidroxibupropión y (S,S)-hidroxibupropión se encuentran en el plasma humano [62].
El bupropión es quiral y se observa un metabolismo estereoselectivo de CYP2B6, siendo metabolizado (S)-bupropión a más de tres veces la velocidad del (R)-bupropión (Coles y Kharasch 2008). Debido a que el hidroxibupropión tiene dos centros quirales, se deben observar cuatro enantiómeros: sin embargo, solo se encuentran (R,R)-hidroxibupropión y (S,S)-hidroxibupropión (Coles y Kharasch 2008).
Se han encontrado S,S)- y (R,R)-hidroxibupropión en el plasma de seres humanos, presumiblemente debido a un impedimento estérico que impide la formación de (R,S)- y (S,R)-hidroxibupropión.