( R )-3,4-metilendioxi- N -metilanfetamina ( ( R )-MDMA ), también conocida como ( R )-midomafetamina o como levo -MDMA , es el ( R )- enantiómero ( l -) levógiro de la 3,4-metilendioxi- N -metilanfetamina (MDMA; midomafetamina; "éxtasis"), una mezcla racémica de ( R )-MDMA y ( S )-MDMA. [3] [2] Al igual que la MDMA, la ( R )-MDMA es un entactógeno o empatógeno . [3] [2] Se toma por vía oral . [3] [2]
La droga es un agente liberador de serotonina-norepinefrina (SNRA) y un agonista débil del receptor de serotonina 5-HT 2A . [3] [4] Tiene una actividad liberadora de dopamina sustancialmente menor o nula en comparación con MDMA y ( S )-MDMA. [3] [4] En estudios preclínicos , ( R )-MDMA muestra efectos terapéuticos equivalentes a MDMA, como un aumento del comportamiento prosocial , pero muestra efectos psicoestimulantes reducidos , potencial adictivo y neurotoxicidad serotoninérgica . [3] [5] En estudios clínicos , ( R )-MDMA produce efectos similares a MDMA y ( S )-MDMA, pero es menos potente y tiene una duración más larga . [1] [2]
La ( R )-MDMA se describió por primera vez en forma enantiopura en 1978. [6] Bajo los nombres de código de desarrollo EMP-01 y MM-402 , se encuentra en desarrollo para el tratamiento del trastorno de estrés postraumático (TEPT) y trastornos generalizados del desarrollo (TGD) como el autismo . [7] [8] Se cree que la ( R )-MDMA podría tener un mejor perfil de seguridad que el propio MDMA, manteniendo al mismo tiempo sus beneficios terapéuticos. [3]
El MDMA es un agente liberador de serotonina-norepinefrina-dopamina (SNDRA) bien equilibrado . [15] [4] [9] ( R )-MDMA y ( S )-MDMA son ambos SNDRA de manera similar. [15] [4] [9] Sin embargo, ( R )-MDMA es varias veces menos potente que ( S )-MDMA in vitro y también es menos potente que ( S )-MDMA in vivo en primates no humanos. [4] [9] [3] Además, mientras que MDMA y ( S )-MDMA son SNDRA bien equilibrados, ( R )-MDMA es comparativamente mucho menos potente como agente liberador de dopamina (~11 veces menos potente en la liberación de dopamina que serotonina), y podría considerarse más como un agente liberador de serotonina-norepinefrina (SNRA) que como un SNDRA. [4] [9] [3] [5] En primates no humanos, ( S )-MDMA demostró una ocupación significativa del transportador de dopamina (DAT), mientras que la ocupación del DAT con ( R )-MDMA fue indetectable. [3] De manera similar, se encontró que MDMA y ( S )-MDMA aumentaban los niveles de dopamina en el cuerpo estriado en roedores y primates no humanos, mientras que ( R )-MDMA no aumentaba los niveles de dopamina estriatal. [3] [16] Como tal, ( R )-MDMA puede ser menos similar a un psicoestimulante que MDMA o ( S )-MDMA. [2] [5]
Además de sus acciones como SNDRA, el MDMA tiene una afinidad débil por los receptores de serotonina 5-HT 2A , 5-HT 2B y 5-HT 2C , donde actúa como agonista . [3] El ( R )-MDMA muestra una mayor afinidad por el receptor de serotonina 5-HT 2A que el ( S )-MDMA o el MDMA. [3] Además, el ( R )-MDMA es más potente como agonista del receptor de serotonina 5-HT 2A , actuando como un agonista parcial débil de este receptor, mientras que el ( S )-MDMA muestra muy poco efecto. [3] Sin embargo, por el contrario, el ( S )-MDMA es más potente como agonista del receptor de serotonina 5-HT 2C . [3] Según estos hallazgos, el ( R )-MDMA puede ser más parecido a un psicodélico que el ( S )-MDMA. [2]
El MDMA es una neurotoxina serotoninérgica bien conocida y esto se ha demostrado tanto en animales como en humanos. [3] Hay evidencia de que la neurotoxicidad serotoninérgica del MDMA puede ser impulsada principalmente por ( S )-MDMA en lugar de ( R )-MDMA. [3] ( R )-MDMA muestra una neurotoxicidad sustancialmente menor o potencialmente nula en comparación con ( S )-MDMA en estudios con animales . [3] Este ha sido el caso incluso cuando se aumentaron las dosis de ( R )-MDMA para explicar su menor potencia que ( S )-MDMA. [3] Sin embargo, se necesita más investigación para confirmar esto en otras especies, como los primates no humanos. [3] A diferencia de ( S )-MDMA, ( R )-MDMA no produce hipertermia en roedores, y esto puede estar involucrado en su riesgo reducido de neurotoxicidad, ya que la hipertermia aumenta y es esencial para la neurotoxicidad serotoninérgica del MDMA. [3] [5] La potencia reducida de ( R )-MDMA como agente liberador de dopamina también puede estar involucrada en su potencial neurotóxico reducido, ya que la liberación de dopamina es igualmente esencial para la neurotoxicidad de MDMA. [3] La hipertermia de MDMA puede de hecho estar mediada por la liberación de dopamina. [3] [5] Como ( R )-MDMA es menos neurotóxico que ( S )-MDMA y MDMA o incluso no neurotóxico, puede permitir una mayor viabilidad clínica y regímenes prolongados de psicoterapia asistida por fármacos . [3]
La ( R )-MDMA y la ( S )-MDMA han mostrado efectos equivalentes en términos de inducción de conducta prosocial en monos. [3] Sin embargo, la ( S )-MDMA muestra una mayor potencia, mientras que la ( R )-MDMA muestra mayores efectos máximos. [3] Por el contrario, la ( S )-MDMA no aumenta la conducta prosocial en ratones, mientras que tanto la MDMA como la ( R )-MDMA sí lo hacen. [3] [5] La MDMA y la ( S )-MDMA aumentan la actividad locomotora , una medida del efecto similar a los psicoestimulantes, en roedores, mientras que la ( R )-MDMA no lo hace. [5] La ( R )-MDMA también mostró menos efectos de refuerzo que la ( S )-MDMA en primates no humanos. [3] Estos hallazgos se suman a que la ( R )-MDMA muestra efectos similares a los psicoestimulantes y adictivos reducidos en comparación con la MDMA y la ( S )-MDMA. [3]
El primer estudio clínico moderno de los efectos comparativos de MDMA, ( R )-MDMA y ( S )-MDMA se publicó en agosto de 2024. [1] [2] Comparó 125 mg de MDMA, 125 mg de ( S )-MDMA, 125 y 250 mg de ( R )-MDMA y placebo . [1] [2] ( R )-MDMA aumentó cualquier efecto de la droga, buen efecto de la droga, agrado de la droga , estimulación, subidón de la droga, alteración de la visión y alteración del sentido del tiempo de manera similar a MDMA y ( S )-MDMA. [2] Sin embargo, ( S )-MDMA 125 mg fue más potente para aumentar los efectos subjetivos, incluida la estimulación, el subidón de la droga, la felicidad y la apertura, entre otros, que ( R )-MDMA 125 o 250 mg o MDMA 125 mg. [1] [2] Las valoraciones de los efectos nocivos de la droga y del miedo fueron mínimas con MDMA, ( R )-MDMA y ( S )-MDMA. [2] En contraste con las expectativas, ( R )-MDMA no produjo más efectos psicodélicos que ( S )-MDMA. [1] [2] Además de los efectos subjetivos, ( R )-MDMA aumentó la frecuencia cardíaca , la presión arterial y la temperatura corporal de manera similar a MDMA y ( S )-MDMA, aunque fue menos potente en producir estos efectos. [2] La temperatura corporal aumentó notablemente en la misma medida con ( R )-MDMA 250 mg que con MDMA 125 mg y ( S )-MDMA 125 mg. [2]
Las diferencias en los efectos entre ( R )-MDMA y ( S )-MDMA pueden reflejar la mayor potencia de ( S )-MDMA en lugar de diferencias cualitativas reales entre los efectos de ( S )-MDMA y ( R )-MDMA. [1] [2] Se estimó que se esperarían efectos equivalentes con ( S )-MDMA 100 mg, MDMA 125 mg y ( R )-MDMA 300 mg. [1] [2] En general, se consideró que los hallazgos del estudio no respaldaban la hipótesis de que ( R )-MDMA produciría efectos terapéuticos equivalentes a ( S )-MDMA o MDMA al tiempo que reduciría los problemas de seguridad. [1] [2] Sin embargo, se solicitaron más estudios clínicos para evaluar las dosis equivalentes estimadas revisadas de MDMA, ( R )-MDMA y ( S )-MDMA. [1] [2]
La vida media de eliminación de ( S )-MDMA es de 4,1 horas, mientras que la vida media de ( R )-MDMA es de 12 a 14 horas. [1] [2] En el caso de la administración de MDMA racémica, la vida media de ( S )-MDMA es de 5,1 horas y la vida media de ( R )-MDMA es de 11 horas. [2] La ( R )-MDMA muestra inhibición del citocromo P450 CYP2D6 y niveles más bajos del metabolito 4-hidroxi-3-metoximetanfetamina (HMMA) que la ( S )-MDMA. [2]
La ( R )-MDMA se describió por primera vez en la literatura científica en forma enantiopura en 1978. [6] Fue descrita en un artículo escrito por Alexander Shulgin , David E. Nichols y otros colegas. [6]
( R )-MDMA está siendo desarrollado por separado por Empath Biosciences (EmpathBio) y MindMed para el tratamiento del TEPT y los TGD, respectivamente. [7] [8] A partir de 2024, se encuentra en ensayos clínicos de fase 1 tanto para el TEPT como para los TGD. [7] [8]
{{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace ){{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactivo a partir de octubre de 2024 ( enlace ){{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace ){{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactivo a partir de octubre de 2024 ( enlace )