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SH2B3

La proteína adaptadora SH2B 3 (SH2B3), también conocida como proteína adaptadora de linfocitos (LNK), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SH2B3 en el cromosoma 12. [ 5] [6] La SH2B3 se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos de células. [7] La ​​LNK funciona como un regulador en las vías de señalización relacionadas con la hematopoyesis , la inflamación y la migración celular . [8] Como resultado, está implicada en enfermedades de la sangre , trastornos autoinmunes y enfermedades vasculares . [9] El gen SH2B3 también contiene uno de los 27 SNP asociados con un mayor riesgo de enfermedad de la arteria coronaria . [10]

Estructura

Gene

El gen SH2B3 reside en el cromosoma 12 en la banda 12q24 y contiene 12 exones . [6]

Proteína

Esta proteína pertenece a la familia de adaptadores de homología Src 2-B (SH2B). [8] [11] LNK contiene 3 dominios funcionales: un dominio de homología Src 2 (SH2) C-terminal , [12] un dominio de homología pleckstrina (PH) y un dominio de dimerización . El dominio SH2 abarca aproximadamente 100 residuos de aminoácidos y se une a proteínas que contienen fosfotirosina , como las quinasas . El dominio PH abarca aproximadamente 120 residuos de aminoácidos y se une a los lípidos de fosfatidilinositol que se encuentran en la membrana celular . Por lo tanto, se propone dirigir la proteína a la membrana celular, donde LNK realiza su función reguladora. El dominio de dimerización abarca aproximadamente 70 residuos de aminoácidos y contiene un motivo de cremallera de fenilalanina central , que se forma apilando las cadenas laterales aromáticas de 10 residuos de fenilalanina. Este motivo es responsable de facilitar la homo o heterodimerización de las proteínas de la familia SH2-B como mecanismo de regulación de la transducción de señales. Además de estos dominios, LNK posee una región rica en prolina que contiene una secuencia de consenso mínima de Pro-XX-Pro, que es reconocida por el dominio SH3 de otra proteína, así como motivos putativos de fosforilación de tirosina. [8]

Función

LNK se expresa ampliamente en los tejidos humanos, con la expresión más alta en las células hematopoyéticas . LNK controla negativamente la activación de varios receptores, incluido el receptor del factor de células madre (c-kit), [13] receptor de trombopoyetina (MPL), [14] receptor de eritropoyetina (EPOR), [15] receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), [16] receptor del factor estimulante de colonias de macrófagos (c-Fms), [17] y sus vías relacionadas. LNK es un regulador negativo de la señalización en las células endoteliales , como la vía de señalización del TNF , especialmente en la inflamación. Se ha descubierto que LNK funciona como un regulador negativo en la linfopoyesis , la megacariopoyesis , la eritropoyesis , así como en la expansión de HSC al moderar la señalización mediada por el factor de crecimiento y el receptor de citocinas . [8] La sobreexpresión de LNK condujo a la inhibición de la activación de NF-AT-Luc mediada por anti-CD3 , lo que indica que LNK está involucrado en el mecanismo de regulación negativa de células T. [18] Además de su papel en el crecimiento y compromiso de células progenitoras , LNK parece estar involucrado en la motilidad celular y las interacciones celulares. LNK modula la comunicación cruzada entre las señales mediadas por integrinas y citocinas, controlando así la trombopoyesis . [19] LNK facilita la fosforilación y señalización de la integrina aIIbb3 para promover la reorganización y propagación del citoesqueleto plaquetario , y así estabiliza la formación de trombosis . [20]

Interacciones

Se ha demostrado que SH2B3 interactúa con la filamina . [21]

Importancia clínica

En los seres humanos, los análisis de ligamiento genético, los estudios de asociación de polimorfismos de un solo nucleótido en todo el genoma, los estudios de variación del número de copias y los exámenes de detección de mutaciones encontraron que el locus cromosómico humano 12q24, con el gen SH2B3 en su núcleo, estaba asociado con un espectro excepcionalmente amplio de susceptibilidades a enfermedades. Por ejemplo, se han informado rasgos hematopoyéticos de glóbulos rojos y blancos (como eritrocitosis y enfermedad mieloproliferativa), trastornos autoinmunes y patología vascular. [9] Además, se estudió cuidadosamente la coexpresión del receptor de interleucina-7 junto con LNK, y se concluyó que la expresión del receptor de interleucina-7 se expresaba significativamente más que LNK en el linfoma leucémico agudo de células B. Esta observación distinguió un nuevo subconjunto de linfoma linfoblástico agudo de células B de alto riesgo [22] con una terapia potencial dirigida a la vía de señalización de la interleucina-7. Otro estudio indicó que LNK puede suprimir la vía de señalización interleucina-7/JAK/STAT para restringir la expansión de células progenitoras pre-B y el desarrollo de leucemia, lo que proporcionó un mecanismo patogénico y un enfoque terapéutico potencial para la leucemia linfoblástica aguda de células B con mutaciones del gen SH2B3. [23]

Marcador clínico

Un estudio de puntuación de riesgo genético de múltiples loci basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen SH2B3, identificó a individuos con mayor riesgo de eventos de enfermedad arterial coronaria incidentes y recurrentes, así como un mayor beneficio clínico de la terapia con estatinas. El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitaria (el estudio Malmo Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorizados adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [10]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000111252 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000042594 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Li Y, He X, Schembri-King J, Jakes S, Hayashi J (mayo de 2000). "Clonación y caracterización de Lnk humana, una proteína adaptadora con homología de pleckstrina y dominios de homología de Src 2 que puede inhibir la activación de células T". Journal of Immunology . 164 (10): 5199–206. doi : 10.4049/jimmunol.164.10.5199 . PMID  10799879.
  6. ^ ab "Entrez Gene: SH2B3 Proteína adaptadora SH2B 3".
  7. ^ "BioGPS - su sistema de portal genético". biogps.org . Consultado el 11 de octubre de 2016 .
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Lectura adicional

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