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Cadena beta-3 de tubulina

La cadena beta-3 de tubulina , β-tubulina de clase III , βIII-tubulina (β3-tubulina) o β-tubulina III , es un elemento microtubular de la familia de la tubulina que se encuentra casi exclusivamente en las neuronas , [5] [6] y en las células de los testículos . [7] [8] En los humanos, está codificada por el gen TUBB3 . [9] [10] [11] [7] [12] [13]

Cultivo neuronal del prosencéfalo tras 40 días de diferenciación a partir de células madre pluripotentes humanas inducidas . iPSC de un paciente con enfermedad de Alzheimer familiar , una mutación en el gen PSEN1 . Las células TUJ-1-positivas expresan un marcador (β3-tubulina) de neuronas maduras (rojo). Células GABA-positivas (verde). Los núcleos celulares están teñidos con DAPI (azul).

Es posible utilizar anticuerpos monoclonales e inmunohistoquímica para identificar neuronas en muestras de tejido cerebral , separando las neuronas de las células gliales , que no expresan la cadena beta-3 de tubulina.

La β-tubulina de clase III es uno de los siete isotipos de β-tubulina identificados en el genoma humano, predominantemente en neuronas y testículos. Se expresa condicionalmente en varios otros tejidos después de la exposición a un microambiente tóxico caracterizado por hipoxia y suministro deficiente de nutrientes. [14] [15] [16] Los cambios postraduccionales que incluyen fosforilación y glicosilación son necesarios para la actividad funcional. [12] El papel de la β-tubulina de clase III en el desarrollo neuronal ha justificado su uso como un biomarcador temprano de la diferenciación de células neuronales a partir de progenitores multipotentes. [17] La ​​inactivación de TUBB3 altera la proliferación de progenitores neuronales. Los experimentos de rescate demuestran la no intercambiabilidad de TUBB3 con otras clases de β-tubulinas que no pueden restaurar el fenotipo resultante de la inactivación de TUBB3. [18] Los síndromes neurológicos congénitos asociados con mutaciones sin sentido de TUBB3 demuestran la importancia crítica de la β-tubulina de clase III para el desarrollo neuronal normal. [13] [19]

Gene

El gen humano TUBB3 se encuentra en el cromosoma 16q24.3 y consta de 4 exones que transcriben una proteína de 450 aa. Una isoforma más corta de 378 aa derivada del empalme alternativo del exón 1 carece de parte del extremo N y puede ser responsable de la expresión mitocondrial. [12] [20] Al igual que otros isotipos de β-tubulina, la βIII-tubulina tiene un dominio GTPasa que desempeña un papel esencial en la regulación de la dinámica de los microtúbulos. [21] Las diferencias entre la clase I (el isotipo más comúnmente representado y expresado de forma constitutiva) y la clase III de β-tubulina se limitan a solo 13 aa dentro de la región 1-429 aa, mientras que todos los aminoácidos en la región 430-450 aa son divergentes. Estas variaciones en la estructura primaria afectan el dominio de unión del paclitaxel (un imitador de Nur77) en la βIII-tubulina y pueden explicar la capacidad de este isotipo de conferir resistencia a la apoptosis iniciada por Nur77. [22]

Función

Los residuos de cisteína en la β-tubulina de clase III participan activamente en la regulación de las interacciones de ligandos y la formación de microtúbulos. El análisis proteómico ha revelado que muchos factores unidos a estos residuos de cisteína están involucrados en la respuesta al estrés oxidativo y a la privación de glucosa. [12] Esto es particularmente interesante a la luz del hecho de que la β-tubulina de clase III aparece por primera vez en el árbol filogenético cuando la vida emergió de los mares y las células fueron expuestas al oxígeno atmosférico. [23] En términos estructurales, las β-tubulinas constitutivas de clase I (TUBB) y clase IVb (TUBB2C) contienen una cisteína en la posición 239, mientras que la βIII-tubulina tiene una cisteína en la posición 124. La posición 239 se puede oxidar fácilmente mientras que la posición 124 es relativamente resistente a la oxidación. [24] Por lo tanto, una abundancia relativa de βIII-tubulina en situaciones de estrés oxidativo podría proporcionar un beneficio protector.

Interacciones

El interactoma de la β-tubulina de clase III comprende la GTPasa GBP1 (proteína de unión a guanilato 1) y un panel de 19 quinasas adicionales que tienen actividad pro-supervivencia, incluyendo PIM1 (sitio de integración proviral 1) y NEK6 (quinasa 6 relacionada con NIMA). La incorporación de estas quinasas al citoesqueleto a través de la interacción GBP-1/β-tubulina de clase III protege a las quinasas de una degradación rápida. [25] Otros factores pro-supervivencia que interactúan con la β-tubulina de clase III que permiten la adaptación celular al estrés oxidativo incluyen la chaperona molecular HSP70/GRP75. [26] FMO4 (vimentina/dimetilalanina monooxigenasa 4) y GSTM4 (glutatión transferasa M4). [12]

Regulación

La expresión de la β-tubulina de clase III está regulada tanto a nivel transcripcional como traduccional. En el tejido neuronal, la expresión constitutiva está impulsada por Sox4 y Sox11. [27] En los tejidos no neuronales, la regulación depende de un sitio E-box en la región flanqueante 3' en los nucleótidos +168. Este sitio se une a los factores de transcripción inducidos por hipoxia de hélice-bucle-hélice básica (bHLH) Hif-1α y Hif-2α y se modifica epigenéticamente en células cancerosas con expresión constitutiva de TUBB3. [14] [28] La regulación traduccional de TUBB3 ocurre en la región flanqueante 3' con la interacción de la familia de micro-ARN miR-200c. [29] [30] MiR-200c a su vez está modulado por la proteína HuR (codificada por ELAVL1). Cuando el HuR se encuentra predominantemente en el núcleo, un fenómeno que ocurre típicamente en carcinomas de etapa baja, el miR-200c suprime la traducción de la β-tubulina de clase III. Por el contrario, el HuR citoplasmático y el miR-200c mejoran la traducción de la β-tubulina de clase III al facilitar la entrada del ARNm en el ribosoma. [15] [31]

Papel en el cáncer

En oncología, la β-tubulina de clase III se ha investigado como un biomarcador pronóstico y un indicador de resistencia a taxanos y otros compuestos. [32] [33] La mayoría de los informes implican a la β-tubulina de clase III como un biomarcador de mal pronóstico. Sin embargo, también hay datos en carcinoma de células claras, melanoma y cáncer de mama que muestran un pronóstico favorable. [34] [35] [36] [37] La ​​β-tubulina de clase III es un componente integral de una vía molecular en cascada pro-supervivencia que hace que las células cancerosas sean resistentes a la apoptosis y mejora su capacidad para invadir tejidos locales y hacer metástasis. [14] [38] [39] [40] La β-tubulina de clase III funciona mejor como biomarcador pronóstico cuando se analiza en el contexto de una firma integrada que incluye reguladores ascendentes y efectores descendentes. [15] [31] [41] La mutación TUBB3 está asociada con microlisencefalia .

La sobreexpresión de este isotipo en muestras clínicas se correlaciona con la agresividad tumoral, la resistencia a los fármacos quimioterapéuticos y la baja supervivencia del paciente. [42] [43]

Fisiopatología

El isotipo β3 aumenta la agresividad tumoral mediante dos mecanismos distintos. La incorporación de este isotipo hace que las redes de microtúbulos sean hipoestables, lo que les permite resistir los efectos citotóxicos de los fármacos estabilizadores de microtúbulos, como los taxanos o las epotilonas. Desde el punto de vista mecanístico, se descubrió que la sobreexpresión de β3-tubulina aumenta la tasa de desprendimiento de los microtúbulos de los centros organizadores de microtúbulos, una actividad que se suprime con fármacos como el paclitaxel. [44]

La expresión de β3-tubulina también hace que las células sean más agresivas al alterar su respuesta a la supresión inducida por fármacos de la dinámica de los microtúbulos. [45] Los microtúbulos dinámicos son necesarios para la migración celular que subyace a procesos como la metástasis tumoral y la angiogénesis. La dinámica normalmente se suprime con concentraciones bajas y subtóxicas de fármacos microtubulares que también inhiben la migración celular. Sin embargo, la incorporación de β3-tubulina en los microtúbulos aumenta la concentración de fármaco que se necesita para suprimir la dinámica e inhibir la migración celular. Por lo tanto, los tumores que expresan β3-tubulina no solo son resistentes a los efectos citotóxicos de los fármacos dirigidos a los microtúbulos, sino también a su capacidad para suprimir la metástasis tumoral. Además, la expresión de β3-tubulina también contrarresta la capacidad de estos fármacos para inhibir la angiogénesis, que normalmente es otra faceta importante de su acción.

Notas

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