Un anillo betalactámico ( β-lactámico ) es una lactama de cuatro miembros . [1] Una lactama es una amida cíclica , y las beta -lactamas se llaman así porque el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono β en relación con el carbonilo. El β-lactámico más simple posible es la 2-azetidinona. Los β-lactámicos son unidades estructurales importantes de los medicamentos, como se manifiesta en muchos antibióticos β-lactámicos . [2] Hasta 1970, la mayoría de las investigaciones sobre β-lactámicos se centraban en los grupos de penicilina y cefalosporina , pero desde entonces se ha descrito una amplia variedad de estructuras. [3] [4]
El anillo β-lactámico forma parte de la estructura central de varias familias de antibióticos , siendo las principales las penicilinas , las cefalosporinas , los carbapenémicos y los monobactámicos , que, por tanto, también se denominan antibióticos β-lactámicos . Casi todos estos antibióticos actúan inhibiendo la biosíntesis de la pared celular bacteriana . Esto tiene un efecto letal sobre las bacterias , aunque cualquier población de bacterias determinada normalmente contendrá un subgrupo resistente a los antibióticos β-lactámicos. La resistencia bacteriana se produce como resultado de la expresión de uno de los muchos genes para la producción de β-lactamasas , una clase de enzimas que rompen el anillo β-lactámico. Se han documentado más de 1.800 enzimas β-lactamasas diferentes en diversas especies de bacterias. [5] Estas enzimas varían ampliamente en su estructura química y eficiencia catalítica. [6] Cuando las poblaciones bacterianas tienen estos subgrupos resistentes, el tratamiento con β-lactámico puede hacer que la cepa resistente se vuelva más prevalente y, por lo tanto, más virulenta. Los antibióticos derivados de β-lactámicos pueden considerarse una de las clases de antibióticos más importantes, pero propensos a la resistencia clínica. La β-lactámica exhibe sus propiedades antibióticas al imitar el sustrato natural d-Ala-d-Ala para el grupo de enzimas conocidas como proteínas fijadoras de penicilina (PBP), que tienen como función entrecruzar la parte de peptidoglicano de la pared celular de las bacterias. [7]
El anillo β-lactámico también se encuentra en algunos otros fármacos, como el fármaco inhibidor de la absorción del colesterol, ezetimiba .
La primera β-lactama sintética fue preparada por Hermann Staudinger en 1907 mediante la reacción de la base de Schiff de anilina y benzaldehído con difenilceteno [8] [9] en una cicloadición [2+2] (Ph indica un grupo funcional fenilo ):
Se han desarrollado muchos métodos para la síntesis de β-lactámicos. [10] [11] [12]
La síntesis de β-lactámicos Breckpot [13] produce β-lactámicos sustituidos mediante la ciclación de ésteres de beta aminoácidos mediante el uso de un reactivo de Grignard . [14] El reactivo de Mukaiyama también se utiliza en la síntesis de Breckpot modificada. [13]
Debido a la tensión del anillo , las β-lactámicas se hidrolizan más fácilmente que las amidas lineales o las lactamas más grandes. Esta cepa aumenta aún más mediante la fusión a un segundo anillo, como se encuentra en la mayoría de los antibióticos β-lactámicos. Esta tendencia se debe a que el carácter amida de la β-lactámica se reduce por la aplanaridad del sistema. El átomo de nitrógeno de una amida ideal tiene hibridación sp 2 debido a la resonancia , y los átomos con hibridación sp 2 tienen una geometría de enlace plano trigonal . A medida que la tensión del anillo impone una geometría de enlace piramidal sobre el átomo de nitrógeno, la resonancia del enlace amida se reduce y el carbonilo se vuelve más parecido a una cetona . El premio Nobel Robert Burns Woodward describió un parámetro h como una medida de la altura de la pirámide trigonal definida por el nitrógeno (como el vértice ) y sus tres átomos adyacentes. h corresponde a la fuerza del enlace β-lactama con números más bajos (más planos; más parecidos a amidas ideales) siendo más fuertes y menos reactivos. [15] Los monobactamas tienen valores de h entre 0,05 y 0,10 angstroms (Å). Los cefemas tienen valores de h de 0,20 a 0,25 Å. Los penams tienen valores en el rango de 0,40 a 0,50 Å, mientras que los carbapenémicos y clavams tienen valores de 0,50 a 0,60 Å, siendo los más reactivos de los β-lactámicos hacia la hidrólisis. [dieciséis]