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Δ-8-tetrahidrocannabinol

El Δ-8-tetrahidrocannabinol ( delta-8-THC , [a] Δ 8 -THC ) es un cannabinoide psicoactivo que se encuentra en la planta de cannabis . [1] Es un isómero del delta-9-tetrahidrocannabinol (delta-9-THC, Δ 9 -THC), el compuesto comúnmente conocido como THC, con el que coexiste en el cáñamo ; las cantidades naturales de ∆ 8 -THC que se encuentran en el cáñamo son bajas. Los efectos psicoactivos son similares a los del Δ 9 -THC, y los efectos centrales se producen al unirse a los receptores cannabinoides que se encuentran en varias regiones del cerebro. [2]

La síntesis parcial de ∆ 8 -THC fue publicada en 1941 por Roger Adams y colegas de la Universidad de Illinois . Después de que se firmara la ley agrícola de los Estados Unidos de 2018 , los productos de ∆ 8 -THC parcialmente sintetizados a partir de cáñamo industrial experimentaron un aumento en popularidad; los productos de THC se han vendido en industrias autorizadas de cannabis recreativo y cannabis medicinal dentro de los Estados Unidos en California , Pensilvania , y con licencia medicinal en Michigan y Oregón. Según un estudio de marzo de 2024, [3] el 11% de los estudiantes de duodécimo grado de EE. UU. han consumido ∆ 8 -THC en los últimos 12 meses.

Efectos

El ∆ 8 -THC es moderadamente menos potente que el Δ 9 -THC. [4] [5] Esto significa que, si bien sus efectos son similares a los del Δ 9 -THC, se necesitaría más ∆ 8 -THC para lograr un nivel comparable de efecto.

Un estudio de 1973 que probó los efectos del ∆ 8 -THC en perros y monos informó que una dosis oral única de 9000 miligramos por kilogramo de masa corporal (mg/kg) no fue letal en todos los perros y monos estudiados. [6] El mismo estudio informó que la dosis letal media de ∆ 8 -THC en ratas fue comparable a la de ∆ 9 -THC. [6] Se ha descubierto que ambos isómeros del THC causan un aumento transitorio de la presión arterial en ratas, [7] aunque los efectos de los cannabinoides en el sistema cardiovascular son complejos. [8] Los estudios en animales indican que el ∆ 8 -THC ejerce muchos de sus efectos centrales al unirse a los receptores cannabinoides que se encuentran en varias regiones del cerebro, incluida la corteza cerebral , el tálamo , los ganglios basales , el hipocampo y el cerebelo . [9] [10]

Producción

El ∆ 8 -THC se sintetiza típicamente a partir del cannabidiol extraído del cáñamo , [11] ya que las cantidades naturales de ∆ 8 -THC que se encuentran en el cáñamo son bajas. Esto se llama semisíntesis o síntesis parcial. La reacción a menudo produce una mezcla que contiene otros cannabinoides y subproductos de reacción desconocidos. Como resultado, la mayoría de los productos vendidos como ∆ 8 -THC no son en realidad ∆ 8 -THC puro . [11] Se sabe poco sobre la identidad y los efectos sobre la salud de las impurezas. [11] Algunos fabricantes de ∆ 8 -THC pueden usar productos químicos domésticos en el proceso de síntesis, lo que potencialmente introduce contaminantes dañinos . [12] En ese sentido, el ∆ 8 -THC puede llamarse un "fitocannabinoide semisintético" o endocannabinoide semisintético, ya que se obtiene mediante síntesis química (parcial). Sin embargo, no debe confundirse con el término cannabinoide sintético .

Seguridad

En 2022, se desconocía el perfil de seguridad, incluidos los riesgos de psicosis y adicción después del uso regular y a largo plazo de ∆ 8 -THC. [13]

En 2022, se han notificado al menos 104 casos de efectos adversos relacionados con el ∆ 8 -THC, [12] y al menos dos muertes asociadas con productos de ∆ 8 -THC. [14] Los centros nacionales de control de intoxicaciones de EE. UU. recibieron 2362 casos de exposición a productos de delta-8 THC entre el 1 de enero de 2021 y el 28 de febrero de 2022; el 58 % de estas exposiciones afectaron a adultos y el 70 % pensó que necesitaban atención médica. [12]

Farmacología

Mecanismo de acción

El perfil farmacodinámico del ∆ 8 -THC es similar al del ∆ 9 -THC. [4] [5] Es un agonista parcial de los receptores cannabinoides CB 1 y CB 2 con aproximadamente la mitad de la potencia del ∆ 9 -THC en la mayoría de las medidas de actividad biológica, pero no en todas. [15] [16] [17]

Farmacocinética

El perfil farmacocinético del ∆ 8 -THC también es similar al del ∆ 9 -THC. [4] [5] Después de la ingestión en humanos, las enzimas hepáticas del citocromo P450, incluidas CYP2C9 y CYP3A4, primero convierten el ∆ 8 -THC en 11-hidroxi-Δ 8 -tetrahidrocannabinol ( 11-OH-Δ 8 -THC ). [18] [19] A continuación, las enzimas deshidrogenasas convierten el 11-OH-Δ 8 -THC en ácido 11-nor-Δ 8 -tetrahidrocannabinol-9-carboxílico (11-nor-Δ 8 -THC-9-COOH, también conocido como ácido Δ 8 -THC-11-oico). [19] [20] Finalmente, el ácido Δ 8 -THC-11-oico sufre glucuronidación por enzimas glucuronidasas para formar glucurónido de ácido 11-nor-Δ 8 -tetrahidrocannabinol-9-carboxílico (Δ 8 -THC-COOH-glu), [19] [20] que luego se excreta en la orina. [21] [22]

Propiedades físicas y químicas

El ∆ 8 -THC es un terpenoide tricíclico . Aunque tiene la misma fórmula química que el ∆ 9 -THC, uno de sus dobles enlaces carbono-carbono se encuentra en una posición diferente. [4] En el ∆ 8 -THC, el doble enlace se encuentra entre los carbonos octavo y noveno en la estructura, mientras que en el Δ 9 -THC, el doble enlace se encuentra entre los carbonos noveno y décimo en la estructura.

El ∆8 -THC tiene un doble enlace (a) entre los átomos de carbono marcados como 8 y 9.
El ∆ 9 -THC tiene un doble enlace (a) entre los átomos de carbono marcados 9 y 10.

Esta diferencia en la estructura aumenta la estabilidad química del ∆ 8 -THC en relación con el ∆ 9 -THC, lo que alarga su vida útil y permite que el compuesto resista la oxidación a cannabinol con el tiempo. [15] Al igual que otros cannabinoides, el ∆ 8 -THC es muy lipofílico ( log P = 7,4 [23] ). Es un aceite extremadamente viscoso e incoloro a temperatura ambiente. [24]

Si bien el ∆ 8 -THC se encuentra de forma natural en las plantas del género Cannabis , [1] este compuesto también se puede producir en un entorno industrial o de laboratorio mediante la isomerización catalizada por ácido del cannabidiol . [25] [26] [27] Los disolventes que se pueden utilizar durante este proceso incluyen diclorometano , tolueno y hexano . [27] Varios ácidos de Brønsted o Lewis que se pueden utilizar para facilitar esta isomerización incluyen ácido tosílico , triflato de indio (III), trifluorometanosulfonato de trimetilsililo , ácido clorhídrico y ácido sulfúrico . [27] Debido a que es posible que se generen contaminantes químicos durante el proceso de conversión de CBD a ∆ 8 -THC, como Δ 10 -THC , 9-OH-HHC y otros productos secundarios, se ha planteado preocupación sobre la seguridad de los productos de ∆ 8 -THC no probados o impuros . [28]

La controversia actual sobre el estatus legal del ∆ 8 -THC en los EE. UU. ( ver más abajo ) se complica por la nomenclatura química . Según una revisión de la literatura de 2019 publicada en Clinical Toxicology , el término cannabinoide sintético generalmente se refiere a un agonista completo de los receptores cannabinoides CB 1 y CB 2. [29] Según la revisión, se afirma lo siguiente:

"Los efectos psicoactivos (y probablemente tóxicos) de los agonistas de los receptores cannabinoides sintéticos se deben probablemente a su acción como agonistas de receptores completos y a su mayor potencia en los receptores CB1".

Sin embargo, el ∆ 8 -THC y el ∆ 9 -THC son agonistas parciales de los receptores cannabinoides. [16] Son menos potentes que muchos cannabinoides sintéticos. [30] No se ha demostrado definitivamente si el agonismo completo es la razón de la mayor incidencia de reacciones adversas a los cannabinoides sintéticos, ya que se ha demostrado que el ∆ 9 -THC actúa como un agonista completo CB 1 en receptores CB 1 específicos ubicados en la sección del hipocampo del cerebro. [31] Además, el cannabinoide sintético EG-018 actúa como un agonista parcial. [32] La estructura clásica de los cannabinoides es la de una estructura de dibenzopirano. Este grupo incluye el THC. El THC interactúa con un punto diferente dentro del receptor CB 1 que el cannabinoide sintético como el JWH-018. Esto puede explicar las diferencias en las reacciones adversas a los cannabinoides sintéticos. [33]

Historia

La síntesis parcial de ∆ 8 -THC fue publicada en 1941 por Roger Adams y colegas de la Universidad de Illinois . [34] En 1942, el mismo grupo de investigación estudió sus efectos fisiológicos y psicoactivos después de la dosificación oral en voluntarios humanos. [35] Las síntesis totales de ∆ 8 -THC se lograron en 1965. [36] En 1966, la estructura química del ∆ 8 -THC aislado del cannabis fue caracterizada utilizando métodos modernos por Richard L. Hively, William A. Mosher y Friedrich W. Hoffmann en la Universidad de Delaware . [37] Raphael Mechoulam y sus colegas del Instituto de Ciencias Weizmann informaron en 1967 sobre una síntesis estereoespecífica de ∆ 8 -THC a partir de olivetol y verbenol . [38] En la literatura científica temprana, a menudo se hacía referencia al ∆ 8 -THC como "Delta-6-THC" (Δ 6 -THC), pero este nombre ya no es convencional entre la mayoría de los autores. [39]

Estatus legal

Estados Unidos

Ley federal

En 1937, el ∆ 9 -THC se volvió ilegal con la aprobación de la Ley de Impuestos a la Marihuana , que hizo que el cultivo de cannabis requiriera un sello fiscal. En 1970, la Ley de Impuestos a la Marihuana fue reemplazada por la Ley de Sustancias Controladas (o CSA). [40] La CSA reemplazó "[un] mosaico de medidas regulatorias, de ingresos y penales" [41] relacionadas con el control de drogas con un "régimen regulatorio integral". [42]

A partir de 2024, 24 estados han legalizado la marihuana recreativa, mientras que otros han reducido las sanciones. [43] La sección 10113 de la Ley de Mejora de la Agricultura de 2018 (Ley Agrícola de 2018) modificó la Ley de Comercialización Agrícola de 1946 y agregó un nuevo subtítulo G relacionado con el cáñamo. [44] Según la sección 297A de ese subtítulo, la definición de cáñamo tal como se utiliza en la ley federal es:

El término "cáñamo" significa la planta Cannabis sativa L. y cualquier parte de esa planta, incluidas sus semillas y todos los derivados, extractos, cannabinoides, isómeros, ácidos, sales y sales de isómeros, ya sea en crecimiento o no, con una concentración de delta-9 tetrahidrocannabinol de no más del 0,3 por ciento sobre una base de peso seco.

—  Sección 297A de la Ley de Comercialización Agrícola de 1946 (7 USC 1639o)

En octubre de 2020, la Norma Final Provisional de la DEA [45] abordó los cannabinoides sintéticos . Algunos creían que esto también se aplicaba a los productos con ∆ 8 -THC y otros derivados del cáñamo abordados por la Ley Agrícola. [46]

FDA

La FDA no ha evaluado ni aprobado el ∆ 8 -THC para su uso seguro en ningún contexto. [47] La ​​FDA ha tomado medidas contra empresas que han comercializado ilegalmente ∆ 8 -THC para uso terapéutico. [47] La ​​FDA también ha tomado medidas contra empresas que vendieron ∆ 8 -THC en formas que se parecen mucho a productos alimenticios (normalmente no psicoactivos), como patatas fritas o galletas. [47]

Estados individuales

Si bien muchas jurisdicciones no han arrestado a un número significativo de personas por ∆ 8 -THC, algunas personas han sido arrestadas y acusadas, lo que ha generado confusión en cuanto a su estatus legal en esos estados. [48] [49] [50] [51]

En 2021, el dueño de una tienda en Menomonee Falls, Wisconsin, se enfrentaba a una sentencia de hasta 50 años por presuntamente vender productos de ∆ 8 -THC con cantidades ilegales de ∆ 9 -THC. [52] Se han producido otras redadas y arrestos debido al contenido de ∆ 9 -THC de estos productos en Carolina del Norte y Texas , entre otros lugares. [53] [54] [55] En 2022, el sheriff del condado de Catoosa, Georgia, Sisk, anunció que procesaría a las tiendas que distribuyeran ∆ 8 -THC con niveles de ∆ 9 -THC que no cumplieran con las normas : "Los productos que la oficina del sheriff ha comprado y probado contienen todos niveles significativos de ∆ 9 . [Tenemos la] evidencia necesaria para avanzar con el procesamiento y las incautaciones". [56] También existen problemas relacionados con la fabricación incidental de ∆ 9 THC, ya que ∆ 9 se produce como un producto intermedio en el proceso de cierre del anillo de cannabidiol catalizado por ácido. [57]

Los productos de Delta- 8 -THC se han vendido en industrias de cannabis recreativo y cannabis medicinal autorizadas y reguladas dentro de los Estados Unidos, incluido el sistema de cannabis medicinal autorizado y regulado de California y Pensilvania desde 2020. Tanto Michigan como el estado de Oregón han regulado los productos Delta-8-THC vendidos bajo su sistema de cannabis regulado. [58]

Litigios federales

El primer caso ante un tribunal de apelaciones de los Estados Unidos relacionado con la legalidad del ∆ 8 -THC fue AK Futures v. Boyd St. Distro (2022) , una demanda de patentes en la que el 9.º Circuito determinó que los productos con ∆ 8 -THC cumplían los requisitos para la protección por patente. La legalidad del ∆ 8 -THC se abordó brevemente en dictámenes , en los que el tribunal sostuvo que los productos objeto del litigio eran legales. [59]

La decisión del Noveno Circuito solo es vinculante para los estados que lo integran, y otros tribunales federales han llegado a conclusiones diferentes. A nivel de tribunal de distrito federal, el Tribunal de Distrito de los Estados Unidos para el Distrito Oeste de Arkansas llegó a una conclusión similar a la del Noveno Circuito, [60] pero el Tribunal de Distrito de los Estados Unidos para el Distrito de Wyoming determinó que el ∆ 8 -THC no era legal y que la Ley Agrícola de 2018 no implicaba la preeminencia de las leyes estatales. [61]

Ciencias económicas

Los productos Delta-8 más comunes varían desde grandes cantidades de destilado sin refinar hasta comestibles de cannabis preparados y cartuchos atomizadores . [62] [63] En los EE. UU., generalmente se comercializan como alternativas legales a sus contrapartes ∆ 9 -THC. [64]

Los productos de ∆8-THC parcialmente sintetizados a partir de cáñamo industrial experimentaron un aumento de popularidad en los EE. UU. luego de la aprobación de la Ley Agrícola de 2018. [65] Esto llevó a que se vendiera en una amplia gama de minoristas, incluidas tiendas de artículos para fumadores , tiendas de tabaco , tiendas de vaporizadores , dispensarios , estaciones de servicio y tiendas de conveniencia . [66] [67]

En marzo de 2024, se publicó un estudio sobre la prevalencia autodeclarada del consumo de Δ8-THC entre estudiantes de duodécimo grado de Estados Unidos : de los que informaron haber consumido Δ8-THC, el 35 % lo había consumido al menos 10 veces en los últimos 12 meses. El consumo fue menor en el oeste que en el sur y en los estados donde el Δ8-THC estaba regulado frente a los que no lo estaba. [68]

Investigación

Aunque es un componente menor del cannabis , hasta 2022 no se han realizado estudios clínicos a gran escala sobre el delta-8-THC solo. [69] Un estudio (en curso a noviembre de 2023) se centra en determinar el grado de similitud farmacológica y farmacocinética entre el ∆ 8 -THC y el ∆ 9 -THC. [70]

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Notas

  1. ^ Comúnmente conocido como "delta-8 THC", o simplemente "delta 8".

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