Tenofovir disoproxil , vendido bajo el nombre comercial Viread entre otros, es un medicamento utilizado para tratar la hepatitis B crónica y para prevenir y tratar el VIH/SIDA . [2] Generalmente se recomienda su uso con otros antirretrovirales. [2] Puede usarse para la prevención del VIH/SIDA entre personas con alto riesgo antes de la exposición y después de una lesión por pinchazo con aguja u otra posible exposición. [2] Se vende solo y en combinación, como emtricitabina/tenofovir , efavirenz/emtricitabina/tenofovir , [2] y elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir . [3] No cura el VIH/SIDA ni la hepatitis B. [2] [4] Está disponible por vía oral en forma de tabletas o polvo. [2]
Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, sarpullido, diarrea, dolor de cabeza, dolor, depresión y debilidad. [2] Los efectos secundarios graves incluyen niveles altos de lactato en sangre y agrandamiento del hígado . [2] No existen contraindicaciones absolutas. [2] A menudo se recomienda durante el embarazo y parece ser seguro. [2] Es un inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleótidos y actúa disminuyendo la capacidad de los virus para replicarse. [2]
Tenofovir fue patentado en 1996 y aprobado para su uso en los Estados Unidos en 2001. [5] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [6] Está disponible en los Estados Unidos como medicamento genérico a partir de 2017. [7]
Tenofovir disoproxil se usa para la infección por VIH-1 y el tratamiento de la hepatitis B crónica. Para la infección por VIH-1, tenofovir está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para personas de 2 años de edad o mayores. Para pacientes con hepatitis B crónica, tenofovir está indicado para pacientes de 12 años de edad o mayores. [8]
Tenofovir se puede utilizar para la prevención del VIH en personas que tienen un alto riesgo de infección por transmisión sexual o consumo de drogas inyectables. Una revisión Cochrane examinó el uso de tenofovir para la prevención del VIH antes de la exposición y encontró que tanto el tenofovir solo como la combinación tenofovir/emtricitabina disminuyeron el riesgo de contraer el VIH en pacientes de alto riesgo. [9] Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU. también llevaron a cabo un estudio en colaboración con el Ministerio de Salud Pública de Tailandia para determinar la eficacia de proporcionar a las personas que se inyectan drogas ilícitamente dosis diarias de tenofovir como medida de prevención . Los resultados revelaron una incidencia reducida del 48,9% del virus entre el grupo de sujetos que recibió el fármaco en comparación con el grupo de control que recibió un placebo . [10]
En general, tenofovir disoproxilo se tolera bien con bajas tasas de interrupción entre la población con VIH y hepatitis B crónica. [11] No existen contraindicaciones para el uso de este medicamento. [8] Los efectos secundarios informados con más frecuencia debido al uso de tenofovir disoproxilo fueron mareos, náuseas y diarrea. [11] Otros efectos adversos incluyen depresión, alteraciones del sueño, dolor de cabeza, picazón, sarpullido y fiebre. El recuadro de advertencia de EE. UU. advierte la posible aparición de acidosis láctica o daño hepático debido al uso de tenofovir disoproxilo. [12]
El uso prolongado de tenofovir disoproxilo se asocia con nefrotoxicidad y pérdida ósea. La presentación de nefrotoxicidad puede aparecer como síndrome de Fanconi , lesión renal aguda o disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG). [13] La interrupción del tratamiento con tenofovir disoproxil puede conducir potencialmente a la reversión de la insuficiencia renal. La nefrotoxicidad puede deberse a la acumulación de tenofovir disoproxilo en los túbulos proximales, lo que lleva a concentraciones séricas elevadas. [11]
Tenofovir interactúa con didanosina y inhibidores de la proteasa del VIH-1. Tenofovir aumenta las concentraciones de didanosina y puede provocar efectos adversos como pancreatitis y neuropatía . El tenofovir también interactúa con los inhibidores de la proteasa del VIH-1, como el atazanavir , al disminuir las concentraciones de atazanavir y al mismo tiempo aumentar las concentraciones de tenofovir. [8] Además, dado que el tenofovir se excreta por el riñón, los medicamentos que alteran la función renal también pueden causar problemas. [14]
Tenofovir disoproxilo es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleótidos (NtRTI). [15] Inhibe selectivamente la transcriptasa inversa viral , una enzima crucial en retrovirus como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) , al tiempo que muestra una inhibición limitada de enzimas humanas, como las ADN polimerasas α, β y la ADN polimerasa mitocondrial γ. [8] [15] In vivo, el fumarato de tenofovir disoproxilo se convierte en tenofovir, un análogo acíclico de la desoxiadenosina 5'-monofosfato (dAMP). Tenofovir carece de un grupo hidroxilo en la posición correspondiente al carbono 3' del dAMP, lo que impide la formación del enlace fosfodiéster 5' a 3' esencial para el alargamiento de la cadena de ADN. [15] Una vez incorporado a una cadena de ADN en crecimiento, el tenofovir provoca la terminación prematura de la transcripción del ADN, impidiendo la replicación viral. [15]
Tenofovir disoproxil es un profármaco que se absorbe rápidamente en el intestino y se escinde para liberar tenofovir. [8] Dentro de las células, el tenofovir se fosforila a difosfato de tenofovir (que es análogo a un trifosfato , ya que el propio tenofovir ya tiene un residuo de fosfonato ), el compuesto activo que inhibe la transcriptasa inversa mediante la terminación de la cadena. [14] [15]
En personas en ayunas, la biodisponibilidad es del 25% y las concentraciones plasmáticas sanguíneas más altas se alcanzan después de una hora. [15] Cuando se toma con alimentos grasos, las concentraciones plasmáticas más altas se alcanzan después de dos horas y el área bajo la curva aumenta en un 40%. [15] Es un inhibidor del citocromo P450 1A2. [dieciséis]
Tenofovir se excreta principalmente por vía renal, tanto por filtración glomerular como por secreción tubular utilizando las proteínas transportadoras OAT1 , OAT3 y ABCC4 . [14]
Tenofovir puede medirse en plasma mediante cromatografía líquida. Estas pruebas son útiles para controlar la terapia y prevenir la acumulación y toxicidad de fármacos en personas con problemas renales o hepáticos. [17] [18] [19]
Tenofovir es un derivado de la adenina y este fue el punto de partida químico para su primera síntesis publicada [20] que se incluyó en las patentes del compuesto. [21] Durante el desarrollo del fármaco, la atención se centró en el derivado del éster fosfonato , tenofovir disoproxilo, que fue objeto de un extenso proceso químico para proporcionar una ruta de fabricación viable.
La adenina primero se hace reaccionar con una versión quiral de carbonato de propileno con configuración absoluta R , usando hidróxido de sodio como base . En estas condiciones, la reacción es regioselectiva , y la alquilación se produce exclusivamente en el anillo de imidazol y en el carbono menos impedido del dioxolano . En el segundo paso, el grupo hidroxilo se hace reaccionar con un derivado del ácido fosfónico, utilizando terc -butillitio como base para asegurar una O-alquilación selectiva, con la formación de un enlace éter . El tenofovir se forma cuando el grupo fosfonato de dietilo se convierte en su ácido usando cloruro de trimetilsililo en presencia de bromuro de sodio, un refinamiento adicional de la ruta de fabricación original. [22] [23] [24] La síntesis del éster alternativo en tenofovir disoproxil se completa mediante alquilación con el derivado de clorometil éter apropiado y este puede purificarse como su sal fumarato . [22]
Tenofovir fue sintetizado inicialmente por Antonín Holý en el Instituto de Química Orgánica y Bioquímica de la Academia Checoslovaca de Ciencias en Praga . La patente presentada en 1986 no menciona el uso potencial del compuesto para el tratamiento de la infección por VIH, pero afirma tener actividad contra el virus del herpes simple . [21]
En 1985, De Clercq y Holý describieron la actividad del PMPA contra el VIH en cultivos celulares. [25] Poco después, una colaboración con la empresa de biotecnología Gilead Sciences condujo a la investigación del potencial del PMPA como tratamiento para pacientes infectados por el VIH. En 1997, investigadores de Gilead y la Universidad de California en San Francisco demostraron que el tenofovir exhibe efectos anti-VIH en humanos cuando se administra mediante inyección subcutánea. [26]
La forma inicial de tenofovir utilizada en estos estudios tenía un potencial limitado para su uso generalizado porque penetraba mal en las células y no se absorbía cuando se administraba por vía oral. Gilead desarrolló una versión profármaco de tenofovir, tenofovir disoproxilo. Esta versión de tenofovir a menudo se denomina simplemente "tenofovir". En esta versión del fármaco, las dos cargas negativas del grupo del ácido fosfónico de tenofovir están enmascaradas, mejorando así la absorción oral.
Tenofovir disoproxilo fue aprobado en EE.UU. en 2001, para el tratamiento del VIH, y en 2008, para el tratamiento de la hepatitis B crónica . [27] [28]
El tenofovir disoproxilo se puede tomar por vía oral y se vende bajo la marca Viread, entre otras. [29] El tenofovir disoproxilo es una forma profármaco de fosfonato de tenofovir, que se libera intracelularmente y se convierte en disfosfato de tenofovir. [30] Lo comercializa Gilead Sciences (como fumarato , abreviado TDF). [31]
Tenofovir disoproxilo también está disponible en pastillas que combinan varios medicamentos antivirales en una sola dosis. Las combinaciones bien conocidas incluyen Atripla (tenofovir disoproxil/emtricitabina/efavirenz), Complera (tenofovir disoproxil/emtricitabina/rilpivirina), Stribild (tenofovir disoproxil/emtricitabina/elvitegravir/cobicistat) y Truvada (tenofovir disoproxil/emtricitabina). [29]
Gilead ha creado una segunda forma profármaco del fármaco activo, tenofovir difosfato, llamado tenofovir alafenamida . Se diferencia del tenofovir disoproxilo por su activación en las células linfoides . Esto permite que los metabolitos activos se acumulen en esas células, lo que lleva a una menor exposición sistémica y posibles toxicidades. [11]
