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Actina

La actina es una familia de proteínas globulares multifuncionales que forman microfilamentos en el citoesqueleto y filamentos delgados en las fibrillas musculares . Se encuentra en prácticamente todas las células eucariotas , donde puede estar presente en una concentración de más de 100 μM ; su masa es de aproximadamente 42  kDa , con un diámetro de 4 a 7 nm.

La proteína actina es la subunidad monomérica de dos tipos de filamentos en las células: los microfilamentos , uno de los tres componentes principales del citoesqueleto, y los filamentos delgados, parte del aparato contráctil de las células musculares . Puede estar presente como un monómero libre llamado G-actina (globular) o como parte de un microfilamento de polímero lineal llamado F-actina (filamentoso), ambos esenciales para funciones celulares tan importantes como la movilidad y la contracción de las células durante la división celular .

La actina participa en muchos procesos celulares importantes, incluyendo la contracción muscular, la motilidad celular , la división celular y la citocinesis , el movimiento de vesículas y orgánulos , la señalización celular y el establecimiento y mantenimiento de las uniones celulares y la forma celular. Muchos de estos procesos están mediados por interacciones extensas e íntimas de la actina con las membranas celulares . [2] En los vertebrados, se han identificado tres grupos principales de isoformas de actina , alfa , beta y gamma . Las actinas alfa, que se encuentran en los tejidos musculares, son un componente principal del aparato contráctil. Las actinas beta y gamma coexisten en la mayoría de los tipos de células como componentes del citoesqueleto y como mediadoras de la motilidad celular interna . Se cree que la diversa gama de estructuras formadas por la actina que le permiten cumplir una gama tan amplia de funciones está regulada a través de la unión de la tropomiosina a lo largo de los filamentos. [3]

La capacidad de una célula para formar dinámicamente microfilamentos proporciona el andamiaje que le permite remodelarse rápidamente en respuesta a su entorno o a las señales internas del organismo , por ejemplo, para aumentar la absorción de la membrana celular o aumentar la adhesión celular para formar tejido celular . Otras enzimas u orgánulos como los cilios pueden anclarse a este andamiaje para controlar la deformación de la membrana celular externa , lo que permite la endocitosis y la citocinesis . También puede producir movimiento ya sea por sí mismo o con la ayuda de motores moleculares . Por lo tanto, la actina contribuye a procesos como el transporte intracelular de vesículas y orgánulos, así como la contracción muscular y la migración celular . Por lo tanto, juega un papel importante en la embriogénesis , la curación de heridas y la invasividad de las células cancerosas . El origen evolutivo de la actina se puede rastrear hasta las células procariotas , que tienen proteínas equivalentes. [4] Los homólogos de actina de procariotas y arqueas se polimerizan en diferentes filamentos helicoidales o lineales que constan de una o varias hebras. Sin embargo, los contactos dentro de la hebra y los sitios de unión de nucleótidos se conservan en procariotas y arqueas. [5] Por último, la actina desempeña un papel importante en el control de la expresión génica .

Un gran número de enfermedades y dolencias son causadas por mutaciones en alelos de los genes que regulan la producción de actina o de sus proteínas asociadas. La producción de actina también es clave para el proceso de infección por algunos microorganismos patógenos . Las mutaciones en los diferentes genes que regulan la producción de actina en humanos pueden causar enfermedades musculares , variaciones en el tamaño y función del corazón , así como sordera . La constitución del citoesqueleto también está relacionada con la patogenicidad de bacterias y virus intracelulares , particularmente en los procesos relacionados con la evasión de las acciones del sistema inmune . [6]

Función

La función principal de la actina en la célula es formar polímeros lineales llamados microfilamentos que cumplen diversas funciones en la estructura de la célula, las redes de tráfico, la migración y la replicación. [7] La ​​función multifacética de la actina depende de algunas de las propiedades de los microfilamentos: en primer lugar, la formación de filamentos de actina es reversible y su función a menudo implica una rápida polimerización y despolimerización. En segundo lugar, los microfilamentos están polarizados, es decir, los dos extremos de un filamento son distintos entre sí. En tercer lugar, los filamentos de actina pueden unirse a muchas otras proteínas, que juntas ayudan a modificar y organizar los microfilamentos para sus diversas funciones. [7]

En la mayoría de las células, los filamentos de actina forman redes de mayor escala que son esenciales para muchas funciones clave: [8]

La actina es extremadamente abundante en la mayoría de las células y comprende entre el 1 y el 5 % de la masa proteica total de la mayoría de las células y el 10 % de las células musculares. [7]

La proteína actina se encuentra tanto en el citoplasma como en el núcleo celular . [9] Su ubicación está regulada por vías de transducción de señales de la membrana celular que integran los estímulos que recibe una célula estimulando la reestructuración de las redes de actina en respuesta. [10]

Citoesqueleto

Micrografía de fluorescencia que muestra F-actina (en verde) en fibroblastos de rata.

Existen distintos tipos de actina con estructuras y funciones ligeramente diferentes. La α-actina se encuentra exclusivamente en las fibras musculares , mientras que la β-actina y la γ-actina se encuentran en otras células. Como estos últimos tipos tienen una alta tasa de recambio, la mayoría de ellos se encuentran fuera de las estructuras permanentes. Los microfilamentos que se encuentran en células distintas a las musculares están presentes en tres formas: [11]

Una pila fusionada de imágenes confocales que muestran filamentos de actina dentro de una célula. La imagen se ha codificado por colores en el eje z para mostrar en una imagen 2D a qué alturas se pueden encontrar los filamentos dentro de las células.

Levaduras

El citoesqueleto de actina es clave para los procesos de endocitosis , citocinesis , determinación de la polaridad celular y morfogénesis en levaduras . Además de depender de la actina, estos procesos involucran a 20 o 30 proteínas asociadas, todas ellas con un alto grado de conservación evolutiva, junto con muchas moléculas de señalización. En conjunto, estos elementos permiten un ensamblaje modulado espacial y temporalmente que define la respuesta de una célula a estímulos internos y externos. [13]

Las levaduras contienen tres elementos principales asociados a la actina: parches, cables y anillos. A pesar de no estar presentes por mucho tiempo, estas estructuras están sujetas a un equilibrio dinámico debido a la continua polimerización y despolimerización. Poseen una serie de proteínas accesorias, entre las que se incluyen ADF/cofilina, que tiene un peso molecular de 16 kDa y está codificada por un único gen, llamado COF1 ; Aip1, un cofactor de cofilina que promueve el desmontaje de microfilamentos; Srv2/CAP, un regulador de procesos relacionado con las proteínas adenilato ciclasa ; una profilina con un peso molecular de aproximadamente 14 kDa que está relacionada/asociada con los monómeros de actina; y twinfilina, una proteína de 40 kDa involucrada en la organización de parches. [13]

Plantas

Los estudios del genoma vegetal han revelado la existencia de isovariantes proteicos dentro de la familia de genes de la actina. En Arabidopsis thaliana , un organismo modelo , existen diez tipos de actina, seis profilinas y docenas de miosinas. Esta diversidad se explica por la necesidad evolutiva de poseer variantes que difieran ligeramente en su expresión temporal y espacial. [4] La mayoría de estas proteínas se expresaron conjuntamente en el tejido analizado. Las redes de actina se distribuyen por todo el citoplasma de las células que se han cultivado in vitro . Existe una concentración de la red alrededor del núcleo que está conectada mediante radios a la corteza celular, esta red es altamente dinámica, con una polimerización y despolimerización continua. [14]

Estructura del subdominio C-terminal de la villina , una proteína capaz de dividir microfilamentos [15]

Aunque la mayoría de las células vegetales poseen una pared celular que define su morfología, sus microfilamentos pueden generar la fuerza suficiente para lograr diversas actividades celulares, como las corrientes citoplasmáticas generadas por los microfilamentos y la miosina. La actina también está involucrada en el movimiento de orgánulos y en la morfogénesis celular, que involucran la división celular , así como la elongación y diferenciación de la célula. [16]

Las proteínas más notables asociadas con el citoesqueleto de actina en plantas incluyen: [16] villina , que pertenece a la misma familia que la gelsolina /severina y es capaz de cortar microfilamentos y unir monómeros de actina en presencia de cationes calcio; fimbrina , que es capaz de reconocer y unir monómeros de actina y que está involucrada en la formación de redes (por un proceso de regulación diferente al de los animales y levaduras); [17] forminas , que son capaces de actuar como un agente nucleante de polimerización de F-actina; miosina , un motor molecular típico que es específico de los eucariotas y que en Arabidopsis thaliana está codificado por 17 genes en dos clases distintas; CHUP1, que puede unirse a la actina y está implicado en la distribución espacial de los cloroplastos en la célula; KAM1/MUR3 que definen la morfología del aparato de Golgi así como la composición de los xiloglucanos en la pared celular; NtWLIM1, que facilita la aparición de estructuras de células de actina; y ERD10, que está involucrado en la asociación de orgánulos dentro de membranas y microfilamentos y que parece desempeñar un papel en la reacción de un organismo al estrés .

Actina nuclear

La actina nuclear fue descubierta y descrita por primera vez en 1977 por Clark y Merriam. [18] Los autores describen una proteína presente en la fracción nuclear, obtenida de ovocitos de Xenopus laevis , que muestra las mismas características que la actina del músculo esquelético. Desde entonces ha habido muchos informes científicos sobre la estructura y funciones de la actina en el núcleo (para una revisión, consulte: Hofmann 2009. [19] ) El nivel controlado de actina en el núcleo, su interacción con las proteínas de unión a actina (ABP) y la presencia de diferentes isoformas permiten que la actina desempeñe un papel importante en muchos procesos nucleares importantes. [20]

Transporte a través de la membrana nuclear

La secuencia de actina no contiene una señal de localización nuclear. El pequeño tamaño de la actina (aproximadamente 43 kDa) le permite ingresar al núcleo por difusión pasiva. [21] La importación de actina al núcleo (probablemente en un complejo con cofilina) es facilitada por la proteína importadora importina 9. [22]

Los niveles bajos de actina en el núcleo parecen ser importantes, porque la actina tiene dos señales de exportación nuclear (NES) en su secuencia. La actina microinyectada se elimina rápidamente del núcleo al citoplasma. La actina se exporta al menos de dos maneras, a través de la exportina 1 y la exportina 6. [ 23] [24] Las modificaciones específicas, como la sumoilación, permiten la retención nuclear de la actina. Una mutación que impide la sumoilación provoca una rápida exportación de beta actina desde el núcleo. [25]

Organización

La actina nuclear existe principalmente como monómero, pero también puede formar oligómeros dinámicos y polímeros cortos. [26] [27] [28] La organización de la actina nuclear varía en diferentes tipos de células. Por ejemplo, en los ovocitos de Xenopus (con un nivel de actina nuclear más alto en comparación con las células somáticas), la actina forma filamentos que estabilizan la arquitectura del núcleo. Estos filamentos se pueden observar al microscopio gracias a la tinción con faloidina conjugada con fluoróforos. [18] [21]

Sin embargo, en los núcleos de células somáticas, los filamentos de actina no se pueden observar utilizando esta técnica. [29] El ensayo de inhibición de la DNasa I, la única prueba que permite la cuantificación de la actina polimerizada directamente en muestras biológicas, ha revelado que la actina nuclear endógena se presenta de hecho principalmente en forma monomérica. [28]

El nivel de actina controlado con precisión en el núcleo celular, más bajo que en el citoplasma, impide la formación de filamentos. La polimerización también se reduce por el acceso limitado a los monómeros de actina, que están unidos en complejos con ABP, principalmente cofilina. [30]

Isoformas de actina

En el núcleo celular existen diferentes isoformas de actina. El nivel de isoformas de actina puede cambiar en respuesta a la estimulación del crecimiento celular o al cese de la proliferación y la actividad transcripcional. [31] La investigación sobre la actina nuclear se centra en la isoforma beta. [32] [33] [34] [35] Sin embargo, el uso de anticuerpos dirigidos contra diferentes isoformas de actina permite identificar no solo la beta citoplasmática en el núcleo celular, sino también la alfa y la gamma actina en ciertos tipos de células. [28] [36] [37] La ​​presencia de diferentes isoformas de actina puede tener un efecto significativo en su función en los procesos nucleares, ya que el nivel de isoformas individuales se puede controlar de forma independiente. [28]

Funciones

Las funciones de la actina en el núcleo están asociadas con su capacidad de polimerizarse e interactuar con diversos ABP y con elementos estructurales del núcleo. La actina nuclear participa en:

Debido a su capacidad de sufrir cambios conformacionales e interactuar con muchas proteínas, la actina actúa como un regulador de la formación y actividad de complejos proteicos como el complejo transcripcional. [42]

Movimiento celular

La actina también está involucrada en el movimiento celular. Una red de filamentos de actina marca el borde delantero de una célula en movimiento, y la polimerización de nuevos filamentos de actina empuja la membrana celular hacia adelante en protuberancias llamadas lamelipodios . [60] [61] [62] Estas protuberancias de la membrana luego se adhieren al sustrato, formando estructuras conocidas como adhesiones focales que se conectan a la red de actina. [62] Una vez adheridas, la parte trasera del cuerpo celular se contrae apretando su contenido hacia adelante más allá del punto de adhesión. [62] Una vez que el punto de adhesión se ha movido a la parte trasera de la célula, la célula lo desmonta, permitiendo que la parte trasera de la célula se mueva hacia adelante. [62]

Estructura del sarcómero cardíaco que contiene actina y miosina

Movimiento de actina/miosina

Además de la fuerza física generada por la polimerización de actina, los microfilamentos facilitan el movimiento de varios componentes intracelulares al servir como vía por la que viaja una familia de proteínas motoras llamadas miosinas . [63]

Contracción muscular

La estructura de un sarcómero , la unidad morfológica y funcional básica de los músculos esqueléticos que contiene actina.

La actina desempeña un papel particularmente destacado en las células musculares, que consisten principalmente en haces repetidos de actina y miosina II . [64] Cada unidad repetida, llamada sarcómero , consiste en dos conjuntos de hebras de F-actina orientadas de manera opuesta ("filamentos delgados"), entrelazadas con haces de miosina ("filamentos gruesos"). Los dos conjuntos de hebras de actina están orientados con sus extremos (+) incrustados en cada extremo del sarcómero en estructuras delimitadoras llamadas discos Z. [64] Las fibrillas de miosina están en el medio entre los conjuntos de filamentos de actina, con hebras orientadas en ambas direcciones. Cuando el músculo se contrae, las hebras de miosina se mueven a lo largo de los filamentos de actina hacia el extremo (+), juntando los extremos del sarcómero y acortándolo alrededor del 70% de su longitud. [64] Para moverse a lo largo del hilo de actina, la miosina debe hidrolizar ATP; por lo tanto, el ATP sirve como fuente de energía para la contracción muscular. [64]

En momentos de reposo, las proteínas tropomiosina y troponina se unen a los filamentos de actina, impidiendo la unión de la miosina. [64] Cuando una señal de activación (es decir, un potencial de acción ) llega a la fibra muscular, desencadena la liberación de Ca 2+ desde el retículo sarcoplásmico hacia el citosol. El pico resultante en el calcio citosólico libera rápidamente tropomiosina y troponina del hilo de actina, lo que permite que la miosina se una y comience la contracción muscular. [65]

División celular

En las etapas finales de la división celular , muchas células forman un anillo de actina en el punto medio de la célula. Este anillo, acertadamente llamado " anillo contráctil ", utiliza un mecanismo similar al de las fibras musculares, donde la miosina II tira del anillo de actina, provocando su contracción. [66] Esta contracción divide la célula madre en dos, completando la citocinesis . [66] El anillo contráctil está compuesto de actina, miosina, anilina y α-actinina . [67] En la levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe , la actina se forma activamente en el anillo constrictor con la participación de Arp3 , la formina Cdc12, profilina y WASp , junto con microfilamentos preformados. Una vez que se ha construido el anillo, la estructura se mantiene mediante un ensamblaje y desensamblaje continuo que, con la ayuda del complejo Arp2/3 y las forminas, es clave para uno de los procesos centrales de la citocinesis. [68]

Tráfico intracelular

Los pares actina-miosina también pueden participar en el tráfico de varias vesículas de membrana y orgánulos dentro de la célula. La miosina V se activa al unirse a varios receptores de carga en los orgánulos y luego se mueve a lo largo de un filamento de actina hacia el extremo (+), arrastrando su carga junto con él. [69]

Estas miosinas no convencionales utilizan la hidrólisis de ATP para transportar cargas, como vesículas y orgánulos, de forma dirigida mucho más rápido que la difusión. La miosina V se dirige hacia el extremo con púas de los filamentos de actina, mientras que la miosina VI se dirige hacia el extremo puntiagudo. La mayoría de los filamentos de actina están dispuestos con el extremo con púas hacia la membrana celular y el extremo puntiagudo hacia el interior celular. Esta disposición permite que la miosina V sea un motor eficaz para la exportación de cargas, y la miosina VI un motor eficaz para la importación.

Otros procesos biológicos

Imágenes de fluorescencia de la dinámica de la actina durante la primera división celular embrionaria de C. elegans . Primero, los filamentos de actina se ensamblan en la parte superior de la célula, contribuyendo así a la división celular asimétrica . Luego, a los 10 s, se puede observar la formación del anillo de actina contráctil.

La imagen tradicional de la función de la actina la relaciona con el mantenimiento del citoesqueleto y, por tanto, la organización y movimiento de los orgánulos, así como la determinación de la forma de una célula. [11] Sin embargo, la actina tiene un papel más amplio en la fisiología celular eucariota, además de funciones similares en procariotas .

Diagrama de una zónula ocludens o unión estrecha, una estructura que une el epitelio de dos células. La actina es uno de los elementos de anclaje que se muestran en verde.

Estructura

Diagrama de cintas de un monómero de actina de músculo esquelético de conejo, con la superficie de la molécula semitransparente. Se indican los cuatro subdominios, así como el ATP y el ion calcio unidos.

La actina monomérica, o G-actina, tiene una estructura globular que consta de dos lóbulos separados por una hendidura profunda. [85] La parte inferior de la hendidura representa el "pliegue de la ATPasa", una estructura conservada entre las proteínas que se unen a ATP y GTP y que se une a un ion de magnesio y a una molécula de ATP. [85] La unión de ATP o ADP es necesaria para estabilizar cada monómero de actina; sin una de estas moléculas unidas, la actina se desnaturaliza rápidamente . [85]

El modelo de cristalografía de rayos X de la actina que fue producido por Kabsch a partir del tejido muscular estriado de conejos es el más comúnmente utilizado en estudios estructurales ya que fue el primero en ser purificado . La G-actina cristalizada por Kabsch tiene un tamaño aproximado de 67 x 40 x 37 Å , una masa molecular de 41.785 Da y un punto isoeléctrico estimado de 4,8. Su carga neta a pH = 7 es -7. [86] [87]

Estructura primaria

Elzinga y sus colaboradores determinaron por primera vez la secuencia peptídica completa para este tipo de actina en 1973, y trabajos posteriores del mismo autor agregaron más detalles al modelo. Contiene 374 residuos de aminoácidos . Su extremo N-terminal es altamente ácido y comienza con un aspartato acetilado en su grupo amino. Mientras que su extremo C-terminal es alcalino y está formado por una fenilalanina precedida por una cisteína , que tiene un grado de importancia funcional. Ambos extremos están muy próximos dentro del subdominio I. Una N τ -metilhistidina anómala se encuentra en la posición 73. [87]

Estructura terciaria: dominios

La estructura terciaria está formada por dos dominios conocidos como el grande y el pequeño, que están separados por una hendidura centrada alrededor de la ubicación del enlace con ATP - ADP + P i . Debajo de esta hay una muesca más profunda llamada "surco". En el estado nativo , a pesar de sus nombres, ambos tienen una profundidad comparable. [86]

La convención normal en los estudios topológicos significa que una proteína se muestra con el dominio más grande en el lado izquierdo y el dominio más pequeño en el lado derecho. En esta posición, el dominio más pequeño se divide a su vez en dos: subdominio I (posición inferior, residuos 1-32, 70-144 y 338-374) y subdominio II (posición superior, residuos 33-69). El dominio más grande también se divide en dos: subdominio III (inferior, residuos 145-180 y 270-337) y subdominio IV (superior, residuos 181-269). Las áreas expuestas de los subdominios I y III se denominan extremos "púas", mientras que las áreas expuestas de los dominios II y IV se denominan extremos "puntiagudos". Esta nomenclatura se refiere al hecho de que, debido a la pequeña masa del subdominio II, la actina es polar; la importancia de esto se discutirá más adelante en la discusión sobre la dinámica de ensamblaje. Algunos autores denominan a los subdominios Ia, Ib, IIa y IIb, respectivamente. [88]

Otras estructuras importantes

La estructura supersecundaria más notable es una lámina beta de cinco cadenas que se compone de un meandro β y una unidad β-α-β en sentido horario. Está presente en ambos dominios, lo que sugiere que la proteína surgió de la duplicación de genes. [89]

F-actina

F-actina; representación superficial de una repetición de 13 subunidades basada en el modelo de filamento de actina de Ken Holmes [91]

En diversas condiciones, las moléculas de G-actina se polimerizan en hebras más largas llamadas "filamentosas" o "F-actina". Estas hebras de F-actina están compuestas típicamente de dos hebras helicoidales de actina enrolladas una alrededor de la otra, formando una hélice de 7 a 9 nanómetros de ancho que se repite cada 72 nanómetros (o cada 14 subunidades de G-actina). [92] En las hebras de F-actina, las moléculas de G-actina están todas orientadas en la misma dirección. Los dos extremos de la hebra de F-actina son distintos entre sí. En un extremo, designado como el extremo (−), la hendidura de unión de ATP de la molécula de actina terminal está orientada hacia afuera. En el extremo opuesto, designado como (+), la hendidura de unión de ATP está enterrada en el filamento, en contacto con la molécula de actina vecina. [92] A medida que las hebras de F-actina crecen, nuevas moléculas tienden a unirse en el extremo (+) de una hebra de F-actina existente. Por el contrario, los hilos tienden a encogerse al desprendimiento de monómeros de actina del extremo (−) de la hebra. [92]

Algunas proteínas, como la cofilina, parecen aumentar el ángulo de giro, pero nuevamente esto podría interpretarse como el establecimiento de diferentes estados estructurales, que podrían ser importantes en el proceso de polimerización. [93]

Hay menos acuerdo en cuanto a las mediciones del radio de giro y el espesor del filamento: mientras que los primeros modelos asignaron una longitud de 25 Å, los datos actuales de difracción de rayos X, respaldados por microscopía crioelectrónica, sugieren una longitud de 23,7 Å. Estos estudios han demostrado los puntos de contacto precisos entre monómeros. Algunos se forman con unidades de la misma cadena, entre el extremo "púas" de un monómero y el extremo "puntiagudo" del siguiente. Mientras que los monómeros en cadenas adyacentes hacen contacto lateral a través de proyecciones del subdominio IV, siendo las proyecciones más importantes las formadas por el extremo C y el enlace hidrofóbico formado por tres cuerpos que involucran los residuos 39-42, 201-203 y 286. Este modelo sugiere que un filamento está formado por monómeros en una formación de "lámina", en la que los subdominios giran sobre sí mismos, esta forma también se encuentra en el homólogo de actina bacteriana MreB . [94]

Los términos "puntiagudo" y "con púas" que se refieren a los dos extremos de los microfilamentos derivan de su apariencia bajo el microscopio electrónico de transmisión cuando las muestras se examinan siguiendo una técnica de preparación llamada "decoración". Este método consiste en la adición de fragmentos de miosina S1 a tejido que ha sido fijado con ácido tánico . Esta miosina forma enlaces polares con los monómeros de actina, dando lugar a una configuración que parece flechas con plumas a lo largo de su eje, donde el eje es la actina y las plumas son la miosina. Siguiendo esta lógica, el extremo del microfilamento que no tiene ninguna miosina saliente se llama punta de la flecha (extremo −) y el otro extremo se llama extremo con púas (+ extremo). [95] Un fragmento S1 está compuesto por los dominios de cabeza y cuello de la miosina II . En condiciones fisiológicas, la G-actina (la forma monomérica ) se transforma en F-actina (la forma polimérica ) por ATP, donde el papel del ATP es esencial. [96]

El filamento helicoidal de actina F que se encuentra en los músculos también contiene una molécula de tropomiosina , que es una proteína de 40 nanómetros de longitud que se enrolla alrededor de la hélice de actina F. [97] Durante la fase de reposo, la tropomiosina cubre los sitios activos de la actina, de modo que la interacción actina-miosina no puede tener lugar y producir la contracción muscular. Existen otras moléculas proteicas unidas al filamento de tropomiosina, estas son las troponinas que tienen tres polímeros: troponina I , troponina T y troponina C. [ 98]

La actina F es fuerte y dinámica. A diferencia de otros polímeros , como el ADN , cuyos elementos constituyentes están unidos entre sí mediante enlaces covalentes , los monómeros de los filamentos de actina se ensamblan mediante enlaces más débiles. [99] Los enlaces laterales con monómeros vecinos resuelven esta anomalía, que en teoría debería debilitar la estructura, ya que pueden romperse por agitación térmica. Además, los enlaces débiles dan la ventaja de que los extremos de los filamentos pueden liberar o incorporar monómeros fácilmente. Esto significa que los filamentos pueden remodelarse rápidamente y pueden cambiar la estructura celular en respuesta a un estímulo ambiental. Lo que, junto con el mecanismo bioquímico por el que se produce, se conoce como "dinámica de ensamblaje". [6]

Plegable

Modelo de cinta obtenido mediante el programa PyMOL sobre cristalografías ( PDB : 2ZDI ) de las proteínas prefoldinas encontradas en la arquea Pyrococcus horikoshii . Las seis estructuras supersecundarias están presentes en una hélice enrollada que "cuelga" de los barriles beta centrales . Estas estructuras se comparan a menudo en la literatura con los tentáculos de una medusa . Hasta donde se puede ver mediante microscopía electrónica , la prefoldina eucariota tiene una estructura similar. [100]

La actina puede adquirir espontáneamente gran parte de su estructura terciaria . [101] Sin embargo, la forma en que adquiere su forma completamente funcional a partir de su forma nativa recién sintetizada es especial y casi única en la química de las proteínas. La razón de esta ruta especial podría ser la necesidad de evitar la presencia de monómeros de actina incorrectamente plegados, que podrían ser tóxicos ya que pueden actuar como terminadores de polimerización ineficientes. Sin embargo, es clave para establecer la estabilidad del citoesqueleto y, además, es un proceso esencial para coordinar el ciclo celular . [102] [103]

La CCT es necesaria para garantizar que el plegamiento se realice correctamente. La CCT es una chaperonina del grupo II, un gran complejo proteico que ayuda al plegamiento de otras proteínas. La CCT está formada por un anillo doble de ocho subunidades diferentes (heterooctámeras) y se diferencia de las chaperoninas del grupo I como GroEL , que se encuentra en Eubacteria y en orgánulos eucariotas, ya que no requiere una co-chaperona que actúe como tapa sobre la cavidad catalítica central . Los sustratos se unen a la CCT a través de dominios específicos. Inicialmente se pensó que solo se unía a la actina y la tubulina , aunque estudios recientes de inmunoprecipitación han demostrado que interactúa con una gran cantidad de polipéptidos , que posiblemente funcionan como sustratos . Actúa a través de cambios conformacionales dependientes de ATP que en ocasiones requieren varias rondas de liberación y catálisis para completar una reacción. [104]

Para completar con éxito su plegamiento, tanto la actina como la tubulina necesitan interactuar con otra proteína llamada prefoldina , que es un complejo heterohexamérico (formado por seis subunidades distintas), en una interacción que es tan específica que las moléculas han coevolucionado [ cita requerida ] . La actina forma complejos con la prefoldina mientras aún se está formando, cuando tiene aproximadamente 145 aminoácidos de longitud, específicamente aquellos en el extremo N-terminal. [105]

Se utilizan diferentes subunidades de reconocimiento para la actina o la tubulina, aunque existe cierta superposición. En la actina, las subunidades que se unen a la prefoldina son probablemente PFD3 y PFD4, que se unen en dos lugares, uno entre los residuos 60-79 y el otro entre los residuos 170-198. La actina es reconocida, cargada y entregada a la chaperonina citosólica (CCT) en una conformación abierta por el extremo interno de los "tentáculos" de la prefoldina (ver la imagen y la nota). [101] El contacto cuando se entrega la actina es tan breve que no se forma un complejo terciario, liberando inmediatamente la prefoldina. [100]

Modelo de cinta del dominio γ apical de la chaperonina CCT

El CCT provoca entonces el plegamiento secuencial de la actina formando enlaces con sus subunidades en lugar de simplemente encerrarla en su cavidad. [106] Por eso posee áreas de reconocimiento específicas en su dominio β apical. La primera etapa del plegamiento consiste en el reconocimiento de los residuos 245-249. A continuación, otros determinantes establecen contacto. [107] Tanto la actina como la tubulina se unen al CCT en conformaciones abiertas en ausencia de ATP. En el caso de la actina, dos subunidades se unen durante cada cambio conformacional, mientras que en el caso de la tubulina la unión se produce con cuatro subunidades. La actina tiene secuencias de unión específicas, que interactúan con las subunidades δ y β-CCT o con δ-CCT y ε-CCT. Después de que AMP-PNP se une al CCT, los sustratos se mueven dentro de la cavidad de la chaperonina. También parece que en el caso de la actina, la proteína CAP es necesaria como posible cofactor en los estados finales de plegamiento de la actina. [103]

La manera exacta por la que se regula este proceso aún no se entiende completamente, pero se sabe que la proteína PhLP3 (una proteína similar a la fosducina ) inhibe su actividad a través de la formación de un complejo terciario. [104]

Mecanismo catalítico de la ATPasa

La actina es una ATPasa , es decir, es una enzima que hidroliza el ATP. Este grupo de enzimas se caracteriza por sus lentas velocidades de reacción. Se sabe que esta ATPasa es "activa", es decir, su velocidad aumenta unas 40.000 veces cuando la actina forma parte de un filamento. [93] Un valor de referencia para esta velocidad de hidrólisis en condiciones ideales es de alrededor de 0,3 s −1 . Luego, el Pi permanece unido a la actina junto al ADP durante mucho tiempo, hasta que se libera cooperativamente del interior del filamento. [108] [109]

Los detalles moleculares exactos del mecanismo catalítico aún no se comprenden por completo. Aunque hay mucho debate sobre este tema, parece seguro que se requiere una conformación "cerrada" para la hidrólisis del ATP, y se piensa que los residuos que están involucrados en el proceso se mueven a la distancia apropiada. [93] El ácido glutámico Glu137 es uno de los residuos clave, que se encuentra en el subdominio 1. Su función es unir la molécula de agua que produce un ataque nucleofílico al enlace γ-fosfato del ATP , mientras que el nucleótido está fuertemente unido a los subdominios 3 y 4. La lentitud del proceso catalítico se debe a la gran distancia y la posición sesgada de la molécula de agua en relación con el reactante. Es muy probable que el cambio conformacional producido por la rotación de los dominios entre las formas G y F de la actina acerque el Glu137 permitiendo su hidrólisis. Este modelo sugiere que la polimerización y la función de la ATPasa se desacoplarían inmediatamente. [94] [97] La ​​transformación de "abierto" a "cerrado" entre las formas G y F y sus implicaciones en el movimiento relativo de varios residuos clave y la formación de cables de agua se han caracterizado en dinámica molecular y simulaciones QM/MM . [110] [111]

Dinámica de ensamblaje

Formación de microfilamentos que muestra el mecanismo de polimerización para convertir G-actina en F-actina; observe la hidrólisis del ATP.

Los filamentos de actina suelen ensamblarse y desensamblarse rápidamente, lo que les permite generar fuerza y ​​sustentar el movimiento celular. [112] El ensamblaje ocurre clásicamente en tres pasos. Primero, la "fase de nucleación", en la que dos o tres moléculas de G-actina se unen lentamente para formar un pequeño oligómero que nucleará un mayor crecimiento. Segundo, la "fase de elongación", cuando el filamento de actina crece rápidamente mediante la adición de muchas moléculas de actina a ambos extremos. A medida que el filamento crece, las moléculas de actina se agregan al extremo (+) del filamento alrededor de 10 veces más rápido que al extremo (−), y por lo tanto los filamentos tienden a crecer principalmente en el extremo (+). [113] Tercero, la "fase de estado estable", donde se alcanza un equilibrio a medida que las moléculas de actina se unen y abandonan el filamento al mismo ritmo, manteniendo la longitud del filamento. [112] Mientras que la longitud del filamento permanece constante en la fase de estado estable, constantemente se agregan nuevas moléculas al extremo (+) y se caen del extremo (−), un fenómeno llamado "caminar sobre una rueda de ardilla" ya que una molécula de actina dada parecería moverse a lo largo de la hebra. [114] De manera aislada, si un filamento crecerá o se encogerá, y con qué rapidez, están determinados por la concentración de G-actina alrededor del filamento; [113] sin embargo, en las células, la dinámica de los filamentos de actina está fuertemente influenciada por varias proteínas de unión a la actina .

Proteínas de unión a actina

El citoesqueleto de actina in vivo no está compuesto exclusivamente de actina, sino que se requieren otras proteínas para su formación, continuidad y funcionamiento. Estas proteínas se denominan proteínas de unión a la actina y están implicadas en la polimerización, despolimerización, estabilidad y organización de la actina. [115] La diversidad de estas proteínas es tal que se piensa que la actina es la proteína que participa en el mayor número de interacciones proteína-proteína . [116]

Estructura atómica de Arp2/3. [117] Cada color corresponde a una subunidad: Arp3, naranja; Arp2, azul mar (no se muestran las subunidades 1 y 2); p40, verde; p34, azul claro; p20, azul oscuro; p21, magenta; p16, amarillo.

La nucleación de nuevos filamentos de actina (el paso limitante de la velocidad en la polimerización de actina) es asistida por proteínas nucleadoras de actina como las forminas (como la formina-2 ) y el complejo Arp2/3 . [118] Las forminas ayudan a nuclear filamentos largos de actina. Se unen a dos moléculas libres de actina-ATP, uniéndolas. Luego, cuando el filamento comienza a crecer, la formina se mueve a lo largo del extremo (+) del filamento en crecimiento, al mismo tiempo que recluta proteínas de unión a actina que promueven el crecimiento del filamento y excluyen proteínas de tapado que bloquearían la extensión del filamento. [118] Las ramificaciones en los filamentos de actina generalmente son nucleadas por el complejo Arp2/3 en conjunto con factores promotores de nucleación. Los factores promotores de nucleación se unen a dos moléculas libres de G-actina, luego reclutan y activan el complejo Arp2/3. El complejo Arp2/3 activado se adhiere a un filamento de actina existente y utiliza las dos moléculas de G-actina unidas para nuclear un nuevo filamento de actina que se ramifica a partir del antiguo en un ángulo de 70°. [119]

Un complejo de actina (verde) - profilina (azul). [120] La profilina mostrada pertenece al grupo II, normalmente presente en los riñones y el cerebro .

A medida que los filamentos crecen, el conjunto de moléculas de G-actina disponibles es gestionado por proteínas de unión a G-actina, como la profilina y la timosina β-4 . La profilina asegura un suministro de ATP de actina disponible al unirse a la G-actina unida a ADP y promover el intercambio de ADP por ATP. La unión de la profilina a la molécula de actina bloquea físicamente su adición al extremo (−) de un filamento, pero le permite unirse al extremo (+). Una vez que el ATP de actina se ha unido al filamento, la profilina lo libera. [114] A medida que las forminas promueven la nucleación y extensión de nuevos filamentos de actina, reclutan profilina al área, lo que aumenta la concentración local de ATP de actina para impulsar el crecimiento del filamento. [118] En contraste, la timosina β-4 se une y secuestra el ATP de actina, evitando que se una a un microfilamento. [121]

Una vez que se establece una fibra de actina, la dinámica de su crecimiento o colapso está influenciada por numerosas proteínas. Las hebras existentes pueden ser interrumpidas por proteínas que cortan filamentos, como la cofilina y la gelsolina . La cofilina se une a lo largo de dos moléculas de actina-ADP en un filamento, forzando un movimiento que desestabiliza el filamento y hace que se rompa. [122] La gelsolina se inserta entre las moléculas de actina en un filamento, rompiéndolo. Después de que el filamento se rompe, la gelsolina permanece unida al nuevo extremo (+), impidiendo que crezca, forzando así su desmontaje. [121]

La proteína gelsolina , que es un regulador clave en el ensamblaje y desmontaje de la actina.

Otras proteínas se unen a los extremos de los filamentos de actina y los estabilizan. Se denominan "proteínas de recubrimiento" e incluyen CapZ y tropomodulina . CapZ se une al extremo (+) de un filamento, lo que evita que se añadan o pierdan más actina en ese extremo. [121] La tropomodulina se une al extremo (−) de un filamento, lo que evita que se añadan o pierdan moléculas en ese extremo. La tropomodulina se encuentra normalmente en células que requieren filamentos de actina extremadamente estables, como los de los músculos y los glóbulos rojos. [121]

Estas proteínas de unión a la actina suelen estar reguladas por diversas señales celulares para controlar la dinámica de ensamblaje de la actina en diferentes ubicaciones celulares. Las forminas, por ejemplo, suelen estar plegadas en una conformación inactiva hasta que se activan mediante la unión de la pequeña GTPasa Rho . [118] La ramificación de la actina en la membrana celular es importante para el movimiento celular, por lo que el lípido de la membrana plasmática PIP 2 activa el factor promotor de nucleación WASp e inhibe CapZ. [123] WASp también es activado por la pequeña GTPasa Cdc42 , mientras que otro factor promotor de nucleación WAVE es activado por la GTPasa Rac1 . [124]

Genética

Las principales interacciones de las proteínas estructurales se dan en la unión adherente basada en cadherina . Los filamentos de actina están unidos a la α- actinina y a la membrana a través de la vinculina . El dominio de cabeza de la vinculina se asocia a la E-cadherina a través de la α-catenina , la β-catenina y la γ-catenina . El dominio de cola de la vinculina se une a los lípidos de la membrana y a los filamentos de actina.

Aunque la mayoría de las levaduras tienen un solo gen de actina, los eucariotas superiores , en general, expresan varias isoformas de actina codificadas por una familia de genes relacionados. Los mamíferos tienen al menos seis isoformas de actina codificadas por genes separados, [125] que se dividen en tres clases: alfa, beta y gamma, según sus puntos isoeléctricos . En general, las actinas alfa se encuentran en el músculo ( α-esquelético , α-aórtico liso , α-cardíaco ), mientras que las isoformas beta y gamma son prominentes en células no musculares ( β-citoplasmático , γ1-citoplasmático , γ2-entérico liso ). Aunque las secuencias de aminoácidos y las propiedades in vitro de las isoformas son muy similares, estas isoformas no pueden sustituirse completamente entre sí in vivo . [126] Las plantas contienen más de 60 genes y pseudogenes de actina . [85]

El gen típico de actina tiene un UTR 5' de aproximadamente 100 nucleótidos , una región traducida de 1200 nucleótidos y un UTR 3' de 200 nucleótidos . La mayoría de los genes de actina están interrumpidos por intrones , con hasta seis intrones en cualquiera de las 19 ubicaciones bien caracterizadas. La alta conservación de la familia hace que la actina sea el modelo favorito para los estudios que comparan los modelos de intrones tempranos e intrones tardíos de la evolución de los intrones.

Evolución

La actina y las proteínas estrechamente relacionadas están presentes en todos los organismos, lo que sugiere que el ancestro común de toda la vida en la Tierra tenía actina. [127] La ​​actina es una de las proteínas más conservadas a lo largo de la evolución de los eucariotas. Las secuencias de proteínas de actina de animales y amebas son idénticas en un 80% a pesar de estar separadas por aproximadamente mil millones de años de evolución. [85] Muchos eucariotas unicelulares tienen un solo gen de actina, mientras que los eucariotas multicelulares a menudo tienen varios genes estrechamente relacionados que cumplen funciones especializadas. Los humanos tienen seis; las plantas tienen 10 o más. [127] Además de la actina, los eucariotas tienen una gran familia de proteínas relacionadas con la actina, o "Arps", que comparten un ancestro común con la actina y se denominan Arp1-Arp11, siendo Arp1 la más relacionada con la actina y Arp11 la menos. [127]

Las bacterias codifican tres tipos de actina: MreB influye en la forma celular, FtsA en la división celular y ParM en la separación de plásmidos grandes . [127] Algunas arqueas tienen un gen MreB similar al de las bacterias, mientras que otras tienen un gen de actina que se parece más a la actina eucariota. [127]

El citoesqueleto eucariota de los organismos entre todos los grupos taxonómicos tiene componentes similares a la actina y la tubulina. Por ejemplo, la proteína que codifica el gen ACTG2 en humanos es completamente equivalente a los homólogos presentes en ratas y ratones, aunque a nivel de nucleótidos la similitud disminuye al 92%. [128] Sin embargo, existen grandes diferencias con los equivalentes en procariotas ( FtsZ y MreB ), donde la similitud entre secuencias de nucleótidos es de entre el 40 y el 50% entre diferentes especies de bacterias y arqueas . Algunos autores sugieren que la proteína ancestral que dio origen al modelo eucariota actina se asemeja a las proteínas presentes en los citoesqueletos bacterianos modernos. [4] [129]

Estructura de MreB , una proteína bacteriana cuya estructura tridimensional se asemeja a la de la G-actina

Algunos autores señalan que el comportamiento de la actina, la tubulina y la histona , proteína implicada en la estabilización y regulación del ADN, son similares en su capacidad para unirse a nucleótidos y en su capacidad de aprovechar el movimiento browniano . También se ha sugerido que todas ellas tienen un ancestro común. [130] Por tanto, los procesos evolutivos dieron lugar a la diversificación de las proteínas ancestrales en las variedades presentes en la actualidad, conservando, entre otras, a las actinas como moléculas eficientes que eran capaces de abordar procesos biológicos ancestrales esenciales, como la endocitosis . [131]

El complejo Arp2/3 se encuentra ampliamente presente en todos los organismos eucariotas . [132]

Equivalentes en procariotas

El citoesqueleto bacteriano contiene proteínas que son muy similares a los monómeros y polímeros de actina. La proteína bacteriana MreB polimeriza en filamentos delgados no helicoidales y ocasionalmente en estructuras helicoidales similares a la F-actina. [94] [133] Además, su estructura cristalina es muy similar a la de la G-actina (en términos de su conformación tridimensional), incluso existen similitudes entre los protofilamentos de MreB y la F-actina. El citoesqueleto bacteriano también contiene las proteínas FtsZ , que son similares a la tubulina . [134]

Por lo tanto, las bacterias poseen un citoesqueleto con elementos homólogos a la actina (por ejemplo, MreB, AlfA, ParM , FtsA y MamK), aunque la secuencia de aminoácidos de estas proteínas difiere de la presente en las células animales. Sin embargo, dichas proteínas tienen un alto grado de similitud estructural con la actina eucariota. Los microfilamentos altamente dinámicos formados por la agregación de MreB y ParM son esenciales para la viabilidad celular y están involucrados en la morfogénesis celular, la segregación cromosómica y la polaridad celular. ParM es un homólogo de actina que está codificado en un plásmido y está involucrado en la regulación del ADN plasmídico. [4] [135] Las ParM de diferentes plásmidos bacterianos pueden formar estructuras helicoidales sorprendentemente diversas que comprenden dos [136] [137] o cuatro [138] hebras para mantener la herencia plasmídica fiel.

En las arqueas, el homólogo Ta0583 es ​​aún más similar a las actinas eucariotas. [139]

Patología molecular

La mayoría de los mamíferos poseen seis genes de actina diferentes . De estos, dos codifican para el citoesqueleto ( ACTB y ACTG1 ) mientras que los otros cuatro están involucrados en el músculo estriado esquelético ( ACTA1 ), el tejido muscular liso ( ACTA2 ), los músculos intestinales ( ACTG2 ) y el músculo cardíaco ( ACTC1 ). La actina en el citoesqueleto está involucrada en los mecanismos patogénicos de muchos agentes infecciosos , incluido el VIH . La gran mayoría de las mutaciones que afectan a la actina son mutaciones puntuales que tienen un efecto dominante , con la excepción de seis mutaciones involucradas en la miopatía nemalínica . Esto se debe a que en muchos casos el mutante del monómero de actina actúa como una "tapa" al evitar la elongación de la F-actina. [88]

Patología asociada aACTA1

ACTA1 es el gen que codifica la isoforma α de la actina que predomina en los músculos estriados esqueléticos humanos , aunque también se expresa en el músculo cardíaco y en la glándula tiroides . [140] Su secuencia de ADN consta de siete exones que producen cinco transcripciones conocidas . [141] La mayoría de estas consisten en mutaciones puntuales que causan la sustitución de aminoácidos . Las mutaciones están en muchos casos asociadas con un fenotipo que determina la gravedad y el curso de la afección. [88] [141]

Bastones nemalínicos gigantes producidos por la transfección de una secuencia de ADN de ACTA1 , que es portadora de una mutación responsable de la miopatía nemalínica [142]

La mutación altera la estructura y función de los músculos esqueléticos produciendo una de tres formas de miopatía : miopatía nemalínica tipo 3 , miopatía congénita con exceso de miofilamentos finos (CM) y miopatía congénita con desproporción del tipo de fibra (CMFTD). También se han encontrado mutaciones que producen miopatías nucleares . [143] Aunque sus fenotipos son similares, además de la miopatía nemalínica típica algunos especialistas distinguen otro tipo de miopatía llamada miopatía nemalínica actínica. En la primera, se forman grumos de actina en lugar de los típicos bastones. Es importante señalar que un paciente puede mostrar más de uno de estos fenotipos en una biopsia . [144] Los síntomas más comunes consisten en una morfología facial típica ( facies miopática ), debilidad muscular, retraso en el desarrollo motor y dificultades respiratorias. El curso de la enfermedad, su gravedad y la edad en la que aparece son variables y también se encuentran formas superpuestas de miopatía. Un síntoma de la miopatía nemalínica es la aparición de "barras nemalínicas" en diferentes lugares de las fibras musculares tipo 1. Estas barras son estructuras no patognomónicas que tienen una composición similar a los discos Z que se encuentran en el sarcómero . [145]

La patogenia de esta miopatía es muy variada. Muchas mutaciones ocurren en la región de indentación de la actina cerca de sus sitios de unión de nucleótidos , mientras que otras ocurren en el Dominio 2, o en las áreas donde ocurre la interacción con proteínas asociadas. Esto explica en parte la gran variedad de grumos que se forman en estos casos, como los Cuerpos Nemalínicos o Intranucleares o los Cuerpos Cebra. [88] En la miopatía nemalínica ocurren cambios en el plegamiento de la actina así como cambios en su agregación y también hay cambios en la expresión de otras proteínas asociadas. En algunas variantes donde se encuentran cuerpos intranucleares los cambios en el plegamiento enmascaran la señal de exportación de proteínas del núcleo de modo que la acumulación de la forma mutada de actina ocurre en el núcleo celular . [146] Por otro lado, parece que las mutaciones en ACTA1 que dan lugar a una CFTDM tienen un mayor efecto sobre la función sarcomérica que sobre su estructura. [147] Investigaciones recientes han intentado comprender esta aparente paradoja, que sugiere que no existe una correlación clara entre el número de bastones y la debilidad muscular. Parece que algunas mutaciones son capaces de inducir una mayor tasa de apoptosis en las fibras musculares de tipo II. [102]

Posición de siete mutaciones relevantes para las diversas actinopatías relacionadas con ACTA1 [142]

En el músculo liso

Hay dos isoformas que codifican actinas en el tejido muscular liso :

ACTG2 codifica la isoforma más grande de actina, que tiene nueve exones , uno de los cuales, el ubicado en el extremo 5', no se traduce . [128] Se trata de una γ-actina que se expresa en el músculo liso entérico. No se han encontrado mutaciones en este gen que correspondan a patologías, aunque los microarrays han demostrado que esta proteína se expresa con mayor frecuencia en casos resistentes a la quimioterapia con cisplatino . [148]

ACTA2 codifica una α-actina localizada en el músculo liso, y también en el músculo liso vascular. Se ha observado que la mutación MYH11 podría ser responsable de al menos el 14% de los aneurismas aórticos torácicos hereditarios particularmente el Tipo 6. Esto se debe a que la variante mutada produce un ensamblaje filamentoso incorrecto y una capacidad reducida para la contracción del músculo liso vascular.Se ha registrado degradación de la media aórtica en estos individuos, con áreas de desorganización e hiperplasia , así como estenosis de los vasa vasorum de la aorta . [149] El número de afecciones en las que está implicado el gen está aumentando. Se ha relacionado con la enfermedad de Moyamoya y parece probable que ciertas mutaciones en heterocigosis podrían conferir una predisposición a muchas patologías vasculares, como el aneurisma aórtico torácico y la cardiopatía isquémica . [150] La α-actina que se encuentra en los músculos lisos también es un marcador interesante para evaluar el progreso de la cirrosis hepática . [151]

En el músculo cardíaco

El gen ACTC1 codifica la isoforma α-actina presente en el músculo cardíaco. Fue secuenciado por primera vez por Hamada y colaboradores en 1982, cuando se descubrió que estaba interrumpido por cinco intrones. [152] Fue el primero de los seis genes en los que se encontraron alelos implicados en procesos patológicos. [153]

Sección transversal de un corazón de rata que muestra signos de miocardiopatía dilatada [154]

Se han descrito una serie de trastornos estructurales asociados a mutaciones puntuales de este gen que provocan mal funcionamiento del corazón, como la miocardiopatía dilatada tipo 1R y la miocardiopatía hipertrófica tipo 11. Recientemente se han descrito ciertos defectos del tabique auricular que también podrían estar relacionados con estas mutaciones. [155] [156]

Se han estudiado dos casos de miocardiopatía dilatada en los que se ha producido una sustitución de aminoácidos altamente conservados pertenecientes a los dominios proteicos que se unen y se intercalan con los discos Z. Esto ha llevado a la teoría de que la dilatación se produce por un defecto en la transmisión de la fuerza contráctil en los miocitos . [157] [153]

Las mutaciones en ACTC1 son responsables de al menos el 5% de las miocardiopatías hipertróficas. [158] También se ha encontrado la existencia de una serie de mutaciones puntuales: [159]

La patogenia parece implicar un mecanismo compensatorio: las proteínas mutadas actúan como toxinas con un efecto dominante, disminuyendo la capacidad del corazón para contraerse causando un comportamiento mecánico anormal, de modo que la hipertrofia, que suele ser tardía, es una consecuencia de la respuesta normal del músculo cardíaco al estrés . [160]

Estudios recientes han descubierto mutaciones de ACTC1 que están implicadas en otros dos procesos patológicos: la miocardiopatía restrictiva idiopática infantil [161] y la no compactación del miocardio ventricular izquierdo [162] .

En actinas citoplasmáticas

ACTB es un locus altamente complejo. Existen numerosos pseudogenes distribuidos por todo el genoma y su secuencia contiene seis exones que pueden dar lugar a hasta 21 transcripciones diferentes por splicing alternativo , conocidas como β-actinas. En consonancia con esta complejidad, sus productos también se encuentran en múltiples localizaciones y forman parte de una gran variedad de procesos ( citoesqueleto ,complejo histona -aciltransferasa NuA4, núcleo celular ) y además están asociados a los mecanismos de un gran número de procesos patológicos ( carcinomas , distonía juvenil , mecanismos de infección, malformaciones del sistema nervioso e invasión tumoral, entre otros). [163] Se ha descubierto una nueva forma de actina, la kappa actina, que parece sustituir a la β-actina en procesos relacionados con los tumores . [164]

Imagen obtenida mediante microscopía confocal y empleando anticuerpos específicos que muestran la red cortical de actina. De la misma forma que en la distonía juvenil hay una interrupción en las estructuras del citoesqueleto , en este caso es producida por la citocalasina D. [ 165]

Hasta ahora se han descubierto tres procesos patológicos causados ​​por una alteración directa en la secuencia genética:

El locus ACTG1 codifica para la proteína citosólica γ-actina que es responsable de la formación de los microfilamentos del citoesqueleto . Contiene seis exones , dando lugar a 22 ARNm diferentes , que producen cuatro isoformas completas cuya forma de expresión probablemente depende del tipo de tejido en el que se encuentran. También tiene dos promotores de ADN diferentes . [169] Se ha observado que las secuencias traducidas de este locus y del de β-actina son muy similares a las predichas, lo que sugiere una secuencia ancestral común que sufrió duplicación y conversión genética. [170]

En términos patológicos, se ha asociado a procesos como amiloidosis , retinitis pigmentosa , mecanismos infecciosos, enfermedades renales y diversos tipos de hipoacusia congénita. [169]

Se ha descubierto que seis mutaciones puntuales autosómicas dominantes en la secuencia causan varios tipos de pérdida auditiva, en particular pérdida auditiva neurosensorial vinculada al locus DFNA 20/26. Parece que afectan a los estereocilios de las células ciliadas presentes en el órgano de Corti del oído interno . La β-actina es la proteína más abundante que se encuentra en el tejido humano, pero no es muy abundante en las células ciliadas, lo que explica la localización de la patología. Por otro lado, parece que la mayoría de estas mutaciones afectan a las áreas implicadas en la unión con otras proteínas, en particular la actomiosina. [88] Algunos experimentos han sugerido que el mecanismo patológico de este tipo de pérdida auditiva se relaciona con que la F-actina en las mutaciones es más sensible a la cofilina de lo normal. [171]

Sin embargo, aunque no hay registro de ningún caso, se sabe que la γ-actina también se expresa en los músculos esqueléticos, y aunque está presente en pequeñas cantidades, organismos modelo han demostrado que su ausencia puede dar lugar a miopatías. [172]

Otros mecanismos patológicos

Algunos agentes infecciosos utilizan actina, especialmente actina citoplasmática, en su ciclo vital . En las bacterias se encuentran presentes dos formas básicas :

In addition to the previously cited example, actin polymerization is stimulated in the initial steps of the internalization of some viruses, notably HIV, by, for example, inactivating the cofilin complex.[177]

The role that actin plays in the invasion process of cancer cells has still not been determined.[178]

In conditions of high lipoperoxidation, actin has been shown to be post-translationally modified by the lipoperoxidation product 4-hydroxynonenal (4-HNE).[179] This modification prevents the remodelling of the actin cytoskeleton, which is essential for cell motility. Additionally, another functional protein, coronin-1A, which stabilizes F-actin filaments, is also covalently modified by 4-HNE. These modifications may impair immune cell trans-endothelial migration or their phagocytic ability,[179] potentially leading to a decreased immune response in diseases characterized by high oxidative stress, such as malaria, cancer, metabolic syndrome, atherosclerosis, Alzheimer’s disease, rheumatoid arthritis, neurodegenerative diseases, and preeclampsia. [180]

Applications

Actin is used in scientific and technological laboratories as a track for molecular motors such as myosin (either in muscle tissue or outside it) and as a necessary component for cellular functioning. It can also be used as a diagnostic tool, as several of its anomalous variants are related to the appearance of specific pathologies.

Western blot for cytoplasmic actin from rat lung and epididymis

The use of actin as an internal control is based on the assumption that its expression is practically constant and independent of experimental conditions. By comparing the expression of the gene of interest to that of the actin, it is possible to obtain a relative quantity that can be compared between different experiments,[184] whenever the expression of the latter is constant. It is worth pointing out that actin does not always have the desired stability in its gene expression.[185]

History

Nobel Prize winning physiologist Albert von Szent-Györgyi Nagyrápolt, co-discoverer of actin with Brunó Ferenc Straub

Actin was first observed experimentally in 1887 by W.D. Halliburton, who extracted a protein from muscle that 'coagulated' preparations of myosin that he called "myosin-ferment".[190] However, Halliburton was unable to further refine his findings, and the discovery of actin is credited instead to Brunó Ferenc Straub, a young biochemist working in Albert Szent-Györgyi's laboratory at the Institute of Medical Chemistry at the University of Szeged, Hungary.

Following up on the discovery of Ilona Banga & Szent-Györgyi in 1941 that the coagulation only occurs in some myosin extractions and was reversed upon the addition of ATP,[191] Straub identified and purified actin from those myosin preparations that did coagulate. Building on Banga's original extraction method, he developed a novel technique for extracting muscle protein that allowed him to isolate substantial amounts of relatively pure actin, published in 1942.[192] Straub's method is essentially the same as that used in laboratories today. Since Straub's protein was necessary to activate the coagulation of myosin, it was dubbed actin.[191][193] Realizing that Banga's coagulating myosin preparations contained actin as well, Szent-Györgyi called the mixture of both proteins actomyosin.[194]

The hostilities of World War II meant Szent-Gyorgyi was unable to publish his lab's work in Western scientific journals. Actin therefore only became well known in the West in 1945, when their paper was published as a supplement to the Acta Physiologica Scandinavica.[195] Straub continued to work on actin, and in 1950 reported that actin contains bound ATP[196] and that, during polymerization of the protein into microfilaments, the nucleotide is hydrolyzed to ADP and inorganic phosphate (which remain bound to the microfilament). Straub suggested that the transformation of ATP-bound actin to ADP-bound actin played a role in muscular contraction. In fact, this is true only in smooth muscle, and was not supported through experimentation until 2001.[196][197]

The amino acid sequencing of actin was completed by M. Elzinga and co-workers in 1973.[86] The crystal structure of G-actin was solved in 1990 by Kabsch and colleagues.[89] In the same year, a model for F-actin was proposed by Holmes and colleagues following experiments using co-crystallization with different proteins.[91] The procedure of co-crystallization with different proteins was used repeatedly during the following years, until in 2001 the isolated protein was crystallized along with ADP. However, there is still no high-resolution X-ray structure of F-actin. The crystallization of G-actin was possible due to the use of a rhodamine conjugate that impedes polymerization by blocking the amino acid cys-374.[1] Christine Oriol-Audit died in the same year that actin was first crystallized but she was the researcher that in 1977 first crystallized actin in the absence of Actin Binding Proteins (ABPs). However, the resulting crystals were too small for the available technology of the time.[198]

Although no high-resolution model of actin's filamentous form currently exists, in 2008 Sawaya's team were able to produce a more exact model of its structure based on multiple crystals of actin dimers that bind in different places.[199] This model has subsequently been further refined by Sawaya and Lorenz. Other approaches such as the use of cryo-electron microscopy and synchrotron radiation have recently allowed increasing resolution and better understanding of the nature of the interactions and conformational changes implicated in the formation of actin filaments.[200][94][97]

Research

Chemical inhibitors

Chemical structure of phalloidin

A number of natural toxins that interfere with actin's dynamics are widely used in research to study actin's role in biology. Latrunculin – a toxin produced by sponges – binds to G-actin preventing it from joining microfilaments.[201] Cytochalasin D – produced by certain fungi – serves as a capping factor, binding to the (+) end of a filament and preventing further addition of actin molecules.[201] In contrast, the sponge toxin jasplakinolide promotes the nucleation of new actin filaments by binding and stabilzing pairs of actin molecules.[202] Phalloidin – from the "death cap" mushroom Amanita phalloides – binds to adjacent actin molecules within the F-actin filament, stabilizing the filament and preventing its depolymerization.[202]

Phalloidin is often labelled with fluorescent dyes to visualize actin filaments by fluorescence microscopy.[202]

See also

References

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Works cited

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