stringtranslate.com

Serina

La serina (símbolo Ser o S ) [3] [4] es un α- aminoácido que se utiliza en la biosíntesis de proteínas. Contiene un grupo α-amino (que se encuentra en el − NH protonado )+
3forma en condiciones biológicas), un grupo carboxilo (que está en la forma desprotonada − COO−
forma en condiciones biológicas) y una cadena lateral formada por un grupo hidroximetilo , clasificándolo como un aminoácido polar . Puede sintetizarse en el cuerpo humano en circunstancias fisiológicas normales, lo que lo convierte en un aminoácido no esencial. Está codificado por los codones UCU, UCC, UCA, UCG, AGU y AGC.

Aparición

L -serina (izquierda) y D -serina (derecha) en forma zwitteriónica a pH neutro

Este compuesto es uno de los aminoácidos proteinogénicos . Solo el estereoisómero L aparece de forma natural en las proteínas. No es esencial para la dieta humana, ya que se sintetiza en el cuerpo a partir de otros metabolitos , incluida la glicina . La serina fue obtenida por primera vez a partir de la proteína de seda , una fuente particularmente rica, en 1865 por Emil Cramer. [5] Su nombre se deriva del latín para seda, sericum . La estructura de la serina se estableció en 1902. [6] [7]

Biosíntesis

La biosíntesis de la serina comienza con la oxidación del 3-fosfoglicerato (un intermediario de la glucólisis ) a 3-fosfohidroxipiruvato y NADH por la fosfoglicerato deshidrogenasa ( EC 1.1.1.95). La aminación reductora (transaminación) de esta cetona por la fosfoserina transaminasa ( EC 2.6.1.52) produce 3-fosfoserina ( O -fosfoserina) que es hidrolizada a serina por la fosfoserina fosfatasa ( EC 3.1.3.3). [8] [9]

En bacterias como E. coli, estas enzimas están codificadas por los genes serA (EC 1.1.1.95), serC (EC 2.6.1.52) y serB (EC 3.1.3.3). [10]

Biosíntesis de serina

La serina hidroximetiltransferasa (SMHT) también cataliza la biosíntesis de glicina (escisión retroaldólica) a partir de serina, transfiriendo el sintón de formaldehído resultante a 5,6,7,8-tetrahidrofolato . Sin embargo, esa reacción es reversible y convertirá el exceso de glicina en serina. [11] La SHMT es una enzima dependiente del fosfato de piridoxal (PLP). [8]

Síntesis y reacciones

Industrialmente, la L -serina se produce a partir de glicina y metanol catalizada por la hidroximetiltransferasa . [12]

La serina racémica se puede preparar en el laboratorio a partir de acrilato de metilo en varios pasos: [13]

La hidrogenación de la serina produce el diol serinol :

HOCH2CH ( NH2 ) CO2H + 2H2 → HOCH2CH ( NH2 ) CH2OH + 2H2O​​

Función biológica

Metabólico

Síntesis de cisteína a partir de serina. La cistationina beta sintasa cataliza la reacción superior y la cistationina gamma liasa cataliza la reacción inferior.

La serina es importante en el metabolismo porque participa en la biosíntesis de purinas y pirimidinas . Es el precursor de varios aminoácidos, entre ellos la glicina y la cisteína , así como del triptófano en las bacterias. También es el precursor de numerosos otros metabolitos, entre ellos los esfingolípidos y el folato , que es el principal donante de fragmentos de un carbono en la biosíntesis. [ cita requerida ]

Señalización

La D -serina, sintetizada en las neuronas por la serina racemasa a partir de la L -serina (su enantiómero ), actúa como neuromodulador al coactivar los receptores NMDA , haciéndolos capaces de abrirse si luego también se unen al glutamato . La D -serina es un potente agonista en el sitio de glicina (NR1) de los receptores NMDA diheteroméricos canónicos . Para que el receptor se abra, el glutamato y la glicina o la D -serina deben unirse a él; además, no debe estar unido un bloqueador de poros (p. ej., Mg 2+ o Zn 2+ ). [14] Algunas investigaciones han demostrado que la D -serina es un agonista más potente en el sitio de glicina del NMDAR que la propia glicina. [15] [16] Sin embargo, se ha demostrado que la D-serina funciona como antagonista/coagonista inverso de los receptores t -NMDA a través del sitio de unión de la glicina en la subunidad GluN3. [17] [18]

Ligandos

Hasta hace relativamente poco tiempo se pensaba que la D -serina existía solo en bacterias; fue el segundo aminoácido D que se descubrió que existía de forma natural en los seres humanos, presente como una molécula de señalización en el cerebro, poco después del descubrimiento del D -aspartato . Si los aminoácidos D se hubieran descubierto antes en los seres humanos, el sitio de la glicina en el receptor NMDA podría llamarse sitio de la D -serina. [19] Además del sistema nervioso central, la D -serina desempeña un papel de señalización en los tejidos y órganos periféricos como el cartílago, [20] el riñón, [21] y el cuerpo cavernoso. [22]

Sensación gustativa

La D -serina pura es un polvo cristalino de color blanquecino con un aroma a humedad muy leve. La D -serina es dulce con un ligero sabor ácido adicional en concentraciones medias y altas. [23]

Importancia clínica

Los trastornos por deficiencia de serina son defectos poco frecuentes en la biosíntesis del aminoácido L -serina. Hasta el momento se han descrito tres trastornos:

Estos defectos enzimáticos provocan síntomas neurológicos graves, como microcefalia congénita y retraso psicomotor grave, y además, en pacientes con deficiencia de 3-fosfoglicerato deshidrogenasa, convulsiones intratables. Estos síntomas responden en un grado variable al tratamiento con L -serina, a veces combinada con glicina. [24] [25] La respuesta al tratamiento es variable y se desconoce el resultado a largo plazo y funcional. Para proporcionar una base para mejorar la comprensión de la epidemiología, la correlación genotipo/fenotipo y el resultado de estas enfermedades, su impacto en la calidad de vida de los pacientes, así como para evaluar estrategias diagnósticas y terapéuticas, el Grupo de Trabajo Internacional sobre Trastornos Relacionados con los Neurotransmisores (iNTD), una organización no comercial, estableció un registro de pacientes. [26]

Además de la alteración de la biosíntesis de serina, también puede verse alterado su transporte. Un ejemplo es la tetraplejia espástica, el cuerpo calloso delgado y la microcefalia progresiva , una enfermedad causada por mutaciones que afectan la función del transportador de aminoácidos neutros A.

Investigación para uso terapéutico

La clasificación de la L -serina como un aminoácido no esencial se ha llegado a considerar como condicional, ya que los vertebrados como los humanos no siempre pueden sintetizar cantidades óptimas a lo largo de toda su vida. [27] La ​​seguridad de la L -serina se ha demostrado en un ensayo clínico de fase I en humanos aprobado por la FDA con pacientes con esclerosis lateral amiotrófica, ELA (identificador ClinicalTrials.gov: NCT01835782), [28] [29] pero aún no se ha demostrado el tratamiento de los síntomas de ELA. Un metaanálisis de 2011 encontró que la sarcosina adyuvante tiene un tamaño de efecto medio para los síntomas negativos y totales de la esquizofrenia. [30] También hay evidencia de que la L -serina podría adquirir un papel terapéutico en la diabetes. [31]

La D -serina se está estudiando en roedores como un posible tratamiento para la esquizofrenia. [32] La D -serina también se ha descrito como un posible biomarcador para el diagnóstico temprano de la enfermedad de Alzheimer (EA), debido a una concentración relativamente alta de la misma en el líquido cefalorraquídeo de los probables pacientes con EA. [33] Se ha demostrado que la D-serina, que se produce en el cerebro, funciona como un antagonista/coagonista inverso de los receptores t -NMDA mitigando la pérdida de neuronas en un modelo animal de epilepsia del lóbulo temporal . [34]

Se ha teorizado que la D -serina podría ser un posible tratamiento para los trastornos auditivos neurosensoriales, como la pérdida auditiva y el tinnitus . [35]

Véase también

Referencias

  1. ^ Dawson, RMC, et al., Datos para la investigación bioquímica , Oxford, Clarendon Press, 1959.
  2. ^ Weast RC, ed. (1981). Manual de química y física del CRC (62.ª edición). Boca Raton, FL: CRC Press. pág. C-512. ISBN 0-8493-0462-8.
  3. ^ "Nomenclatura y simbolismo de aminoácidos y péptidos". Comisión Conjunta IUPAC-IUB sobre Nomenclatura Bioquímica. 1983. Archivado desde el original el 9 de octubre de 2008. Consultado el 5 de marzo de 2018 .
  4. ^ "Nomenclatura y simbolismo de aminoácidos y péptidos (Recomendaciones IUPAC-IUB 1983)", Pure Appl. Chem. , 56 (5): 595–624, 1984, doi :10.1351/pac198456050595.
  5. ^ Cramer E. (1865). "Ueber die Bestandtheile der Seide" [Sobre los componentes de la seda]. Journal für praktische Chemie (en alemán). 96 : 76–98. La serina se nombra en la p. 93: "Ich werde den in Frage stehenden Körper unter dem Namen Serin beschreiben". (Describiré el cuerpo [es decir, la sustancia] en cuestión con el nombre de "serina".)
  6. ^ Fischer E, Leuchs H (1902). "Synthese des Serins, der l-Glucosaminsäure und anderer Oxyaminosäuren" [Síntesis de serina, de ácido l -glucosamínico y otros oxiaminoácidos]. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft (en alemán). 35 (3): 3787–3805. doi :10.1002/cber.190203503213.
  7. ^ "Serina". The Columbia Encyclopedia 6th ed . encyclopedia.com . Consultado el 22 de octubre de 2012 .
  8. ^ ab Stryer L (1988). Bioquímica (3.ª ed.). Nueva York: WH Freeman. pág. 580. ISBN 978-0-7167-1843-7.
  9. ^ KEGG CE 3.1.3.3 etc.
  10. ^ Uniprot: serB
  11. ^ Lehninger AL, Nelson DL, Cox MM (2000). Principios de bioquímica (3.ª ed.). Nueva York: W. H. Freeman. ISBN 1-57259-153-6.
  12. ^ Karlheinz Drauz, Ian Grayson, Axel Kleemann, Hans-Peter Krimmer, Wolfgang Leuchtenberger, Christoph Weckbecker (2006). Enciclopedia de química industrial de Ullmann . Weinheim: Wiley-VCH. doi :10.1002/14356007.a02_057.pub2. ISBN 978-3527306732.{{cite encyclopedia}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  13. ^ Carter HE , West HD (1940). "dl-Serina". Org. Synth. 20 : 81. doi :10.15227/orgsyn.020.0081.
  14. ^ Liu Y, Hill RH, Arhem P, von Euler G (2001). "NMDA y glicina regulan la afinidad del sitio de bloqueo de Mg2+ en los canales del receptor NMDA NR1-1a/NR2A expresados ​​en ovocitos de Xenopus". Ciencias de la vida . 68 (16): 1817–1826. doi :10.1016/S0024-3205(01)00975-4. PMID  11292060.
  15. ^ MacKay MA, Kravtsenyuk M, Thomas R, Mitchell ND, Dursun SM, Baker GB (6 de febrero de 2019). "D-serina: ¿agente terapéutico potencial y/o biomarcador en la esquizofrenia y la depresión?". Frontiers in Psychiatry . 10 : 25. doi : 10.3389/fpsyt.2019.00025 . ISSN  1664-0640. PMC 6372501 . PMID  30787885. La D-serina es más potente que la glicina como coagonista en el receptor NMDA, tiene una distribución regional en el cerebro similar a la de los receptores NMDA y parece estar más estrechamente asociada con los receptores NMDA sinápticos que la glicina (que está más estrechamente asociada con los receptores NMDA no sinápticos). 
  16. ^ Wolosker H, Balu DT (9 de junio de 2020). "D-serina como el guardián de la actividad del receptor NMDA: implicaciones para el manejo farmacológico de los trastornos de ansiedad". Psiquiatría Traslacional . 10 (1): 184. doi :10.1038/s41398-020-00870-x. ISSN  2158-3188. PMC 7283225 . PMID  32518273. La D-serina es funcionalmente un activador más potente de los NMDAR sinápticos que la glicina, y la creciente evidencia sugiere que actúa como el principal coagonista de NMDAR en las regiones cerebrales límbicas implicadas en los trastornos neuropsiquiátricos. 
  17. ^ Pilli J, Kumar SS (11 de octubre de 2012). "Los receptores triheteroméricos de N-metil-D-aspartato diferencian las entradas sinápticas hacia las neuronas piramidales en la corteza somatosensorial: participación de la subunidad GluN3A". Neuroscience . 222 : 75–88. doi :10.1016/j.neuroscience.2012.07.020. ISSN  1873-7544. PMID  22814002. S2CID  23158971.
  18. ^ Beesley S, Kumar SS (1 de noviembre de 2023). "El receptor tN-metil-d-aspartato: argumentos a favor de que la d-serina se considere su coagonista inverso". Neurofarmacología . 238 : 109654. doi : 10.1016/j.neuropharm.2023.109654 . ISSN  1873-7064. PMID  37437688.
  19. ^ Mothet JP, Parent AT, Wolosker H, Brady RO, Linden DJ, Ferris CD, Rogawski MA, Snyder SH (abril de 2000). "D-serina es un ligando endógeno para el sitio de glicina del receptor N-metil-D-aspartato". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 97 (9): 4926–4931. Bibcode :2000PNAS...97.4926M. doi : 10.1073/pnas.97.9.4926 . PMC 18334 . PMID  10781100. 
  20. ^ Takarada T, Hinoi E, Takahata Y, Yoneda Y (mayo de 2008). "La serina racemasa suprime la diferenciación condrógena en el cartílago de una manera dependiente de Sox9". Journal of Cellular Physiology . 215 (2): 320–328. doi :10.1002/jcp.21310. PMID  17929246. S2CID  45669104.
  21. ^ Ma MC, Huang HS, Chen YS, Lee SH (noviembre de 2008). "Los receptores de N-metil-D-aspartato mecanosensibles contribuyen a la activación sensorial en la pelvis renal de la rata". Hipertensión . 52 (5): 938–944. doi : 10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.114116 . PMID  18809793.
  22. ^ Ghasemi M, Rezania F, Lewin J, Moore KP, Mani AR (junio de 2010). "La D-serina modula la relajación neurogénica en el cuerpo cavernoso de la rata". Farmacología bioquímica . 79 (12): 1791–1796. doi :10.1016/j.bcp.2010.02.007. PMID  20170643.
  23. ^ Kawai M, Sekine-Hayakawa Y, Okiyama A, Ninomiya Y (diciembre de 2012). "Sensación gustativa de los aminoácidos L y D en humanos". Aminoácidos . 43 (6): 2349–2358. doi :10.1007/s00726-012-1315-x. PMID  22588481. S2CID  17671611.
  24. ^ de Koning TJ (abril de 2006). "Tratamiento con aminoácidos en trastornos por deficiencia de serina". Journal of Inherited Metabolic Disease . 29 (2): 347–351. doi :10.1007/s10545-006-0269-0. PMID  16763900. S2CID  25013468.
  25. ^ Tabatabaie L, Klomp LW, Berger R, de Koning TJ (marzo de 2010). "Síntesis de L-serina en el sistema nervioso central: una revisión sobre los trastornos por deficiencia de serina". Mol Genet Metab . 99 (3): 256–262. doi :10.1016/j.ymgme.2009.10.012. PMID  19963421.
  26. ^ "Registro de pacientes".
  27. ^ Metcalf JS, Dunlop RA, Powell JT, Banack SA, Cox PA (2017). "L-serina: un aminoácido natural con potencial terapéutico". Investigación sobre neurotoxicidad . 33 (1): 213–221. doi :10.1007/s12640-017-9814-x. ISSN  1029-8428. PMID  28929385. S2CID  20271849.
  28. ^ Dunlop RA, Cox PA, Banack SA, Rodgers KJ (2013). "El aminoácido no proteico BMAA se incorpora incorrectamente a las proteínas humanas en lugar de la L-serina, lo que provoca el plegamiento incorrecto y la agregación de las proteínas". PLOS ONE . ​​8 (9): e75376. Bibcode :2013PLoSO...875376D. doi : 10.1371/journal.pone.0075376 . PMC 3783393 . PMID  24086518. 
  29. ^ Levine TD, Miller RG, Bradley WG, Moore DH, Saperstein DS, Flynn LE, Katz JS, Forshew DA, Metcalf JS, Banack SA, Cox PA (2 de enero de 2017). "Ensayo clínico de fase I sobre la seguridad de la L-serina en pacientes con ELA". Esclerosis lateral amiotrófica y degeneración frontotemporal . 18 (1–2): 107–111. doi : 10.1080/21678421.2016.1221971 . ISSN  2167-8421. PMID  27589995. S2CID  4584977.
  30. ^ Singh SP, Singh V (octubre de 2011). "Metaanálisis de la eficacia de los moduladores adyuvantes del receptor NMDA en la esquizofrenia crónica". Fármacos para el sistema nervioso central . 25 (10): 859–885. doi :10.2165/11586650-000000000-00000. PMID  21936588. S2CID  207299820.
  31. ^ Holm LJ, Buschard K (2019). "L-serina: un aminoácido desatendido con un papel terapéutico potencial en la diabetes". APMIS . 127 (10): 655–659. doi : 10.1111/apm.12987 . ISSN  0903-4641. PMC 6851881 . PMID  31344283. 
  32. ^ Balu DT, Li Y, Puhl MD, Benneyworth MA, Basu AC, Takagi S, Bolshakov VY, Coyle JT (junio de 2013). "Varias vías de riesgo para la esquizofrenia convergen en ratones deficientes en serina racemasa, un modelo murino de hipofunción del receptor NMDA". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (26): E2400–E2409. Bibcode :2013PNAS..110E2400B. doi : 10.1073/pnas.1304308110 . PMC 3696825 . PMID  23729812. 
  33. ^ Madeira C, Lourenco MV, Vargas-Lopes C, Suemoto CK, Brandão CO, Reis T, Leite RE, Laks J, Jacob-Filho W, Pasqualucci CA, Grinberg LT, Ferreira ST, Panizzutti R (5 de mayo de 2015). "Niveles de D-serina en la enfermedad de Alzheimer: implicaciones para el desarrollo de nuevos biomarcadores". Psiquiatría Traslacional . 5 (5): e561. doi :10.1038/tp.2015.52. PMC 4471283 . PMID  25942042. 
  34. ^ Beesley S, Sullenberger T, Crotty K, Ailani R, D'Orio C, Evans K, Ogunkunle EO, Roper MG, Kumar SS (2020-10-02). "La D-serina mitiga la pérdida de células asociada con la epilepsia del lóbulo temporal". Nature Communications . 11 (1): 4966. Bibcode :2020NatCo..11.4966B. doi :10.1038/s41467-020-18757-2. ISSN  2041-1723. PMC 7532172 . PMID  33009404. 
  35. ^ Wang J, Serratrice N, Lee CJ, François F, Sweedler JV, Puel JL, Mothet JP, Ruel J (17 de diciembre de 2021). "Relevancia fisiopatológica de la D-serina en la cóclea de los mamíferos". Frontiers in Cellular Neuroscience . 15 . Frontiers Media SA: 733004. doi : 10.3389/fncel.2021.733004 . ISSN  1662-5102. PMC 8718999 . PMID  34975405. 

Enlaces externos