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Alelo nulo

Un alelo nulo es un alelo no funcional (una variante de un gen ) causado por una mutación genética . Estas mutaciones pueden causar una falta total de producción del producto génico asociado o un producto que no funciona correctamente; en cualquier caso, el alelo puede considerarse no funcional. Un alelo nulo no se puede distinguir de la eliminación de todo el locus únicamente a partir de la observación fenotípica . [1]

Un alelo mutante que no produce transcripción de ARN se denomina ARN nulo (mostrado por transferencia Northern o por secuenciación de ADN de un alelo de deleción), y uno que no produce proteína se denomina proteína nula (mostrado por transferencia Western ). Un alelo genético nulo o amorfo tiene el mismo fenotipo cuando es homocigoto que cuando es heterocigoto con una deficiencia que altera el locus en cuestión. Un alelo genético nulo puede ser tanto un alelo de proteína nulo como un alelo de ARN nulo, pero también puede expresar niveles normales de un producto génico que no es funcional debido a una mutación.

Los alelos nulos pueden tener efectos letales dependiendo de la importancia del gen mutado. Por ejemplo, los ratones homocigotos para un alelo nulo de insulina mueren entre 48 y 72 horas después del nacimiento. [2] Los alelos nulos también pueden tener efectos beneficiosos, [3] como el elevado índice de cosecha del arroz semienano de la revolución verde causado por alelos nulos en GA20ox-2. [4]

Evidencia

Reacción en cadena de la polimerasa (PCR)

Un alelo nulo de microsatélite es un alelo en un locus de microsatélite que no se amplifica a niveles detectables en una prueba de reacción en cadena de la polimerasa . [5] Las regiones de microsatélites suelen caracterizarse por secuencias cortas y repetidas de nucleótidos. [5] Los cebadores que son específicos de un locus en particular se utilizan en la amplificación por PCR para unirse a estas repeticiones de secuencias de nucleótidos y se utilizan como marcadores genéticos. [6] [5] Los cebadores se anillan a cada extremo del locus y se derivan de organismos fuente en una biblioteca genómica. La divergencia de las secuencias de referencia (de mutaciones genéticas) da como resultado una mala anillación de los cebadores, de modo que no se puede utilizar el marcador, lo que representa un alelo nulo. [6]

Análisis de paternidad

La primera evidencia sólida de alelos nulos se observó en un análisis de osos en 1995. [7] En este análisis, se determinó que un progenitor conocido era homocigoto en un locus determinado, pero produjo descendencia que expresó un genotipo "homocigoto" diferente. [5] Este resultado condujo a la inferencia de que tanto el progenitor como la descendencia eran heterocigotos para el locus en estudio. [7]

Ejemplos

Los alelos o genes nulos se han estudiado en diferentes organismos, desde los pinos rojos de Minnesota hasta la Drosophila melanogaster y los ratones. Los alelos nulos son difíciles de identificar porque un individuo heterocigoto para un alelo nulo y un alelo activo es fenotípicamente indistinguible de un individuo homocigoto con ambos alelos activos. [8] En otras palabras, un alelo nulo solo se puede identificar desde el punto de vista fenotípico si el individuo es homocigoto para el alelo nulo. Los investigadores han podido solucionar este problema mediante el uso de electroforesis detallada , ensayos en gel y manipulación cromosómica. [8] [9] [10]

  1. Allendorf et al. estudiaron la actividad enzimática de semillas de la misma especie de pino rojo recolectadas de dos grupos de árboles diferentes en Minnesota. Los dos grupos de árboles fueron tratados como una población porque no se observaron desviaciones de las frecuencias genotípicas esperadas, como sería de esperar si las poblaciones divergieran entre sí. [8] Se probaron muchos loci diferentes para la actividad enzimática utilizando una técnica específica de electroforesis en gel. [11] Los alelos que produjeron una enzima que carecía de actividad catalítica se denominaron alelos nulos. Se probaron un total de 27 loci en pinos rojos y se encontraron alelos nulos en 3 de esos loci. [8]
  2. En 1980, Voelker et al. manipularon genéticamente una población de Drosophila melanogaster de Raleigh (Carolina del Norte) para determinar la existencia y frecuencia de alelos nulos. El experimento consistió en hacer heterocigoto el cromosoma de una mosca salvaje utilizando las variantes de movilidad en el locus observado. Si el alelo manipulado (ahora heterocigoto) no presentaba un fenotipo heterocigoto, se sospechaba que el alelo era nulo. Estos posibles alelos nulos se confirmaban cuando no producían un patrón electroforético heterocigoto. Se analizaron un total de 25 loci, de los cuales 5 estaban ligados al cromosoma X y los 20 restantes eran autosómicos. No se detectaron alelos nulos en los loci ligados al cromosoma X, pero 13 de los 20 loci autosómicos contenían alelos nulos. [9]
  3. Múltiples experimentos diferentes han utilizado manipulación genética para inducir mutantes de alelos nulos en poblaciones de ratones con el fin de observar las consecuencias de diferentes combinaciones de alelos en loci específicos. Dos de estos experimentos investigaron el papel del factor de crecimiento similar a la insulina ( Igf ) en el desarrollo embrionario del ratón. Los experimentos solo diferían en el gen investigado, Igf-1 [10] e Igf-2 . [12] Ambos experimentos utilizaron el proceso de mutagénesis, por el cual se cambia el contenido genético del organismo, para producir individuos con diferentes combinaciones de mutaciones nulas. [10] [12] Al observar las consecuencias de diferentes combinaciones de alelos inactivos, los investigadores pudieron deducir los roles de los factores de crecimiento similares a la insulina en el desarrollo de ratones. El experimento que involucraba Igf-1 reveló que, además de su papel después del nacimiento, también es fundamental en el desarrollo del embrión y la diferenciación de las células. [10]
  4. Un ejemplo de un alelo nulo es el alelo del tipo sanguíneo 'O' en el sistema de tipo sanguíneo humano A, B y O. Los alelos para el antígeno A y el antígeno B son codominantes , por lo tanto, ambos se expresan fenotípicamente si ambos están presentes. El alelo para el tipo sanguíneo O, sin embargo, es una versión mutada del alelo para el antígeno A, con un solo cambio de par de bases debido a la mutación genética . La proteína codificada por el alelo O es enzimáticamente inactiva y, por lo tanto, el alelo O se expresa fenotípicamente en individuos OO homocigotos como la falta de cualquier antígeno sanguíneo. Por lo tanto, podemos considerar el alelo para el tipo sanguíneo O como un alelo nulo. [13]

Véase también

Referencias

  1. ^ Peter., Snustad, D. (2012). Genética . Simmons, Michael J. (6.ª ed., versión para estudiantes internacionales). Singapur: Wiley. ISBN 978-1118092422.OCLC 770517281  .{{cite book}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  2. ^ Accili, Domenico; Drago, John; Lee, Eric; Johnson, Mark; Cool, Martha; Salvatore, Paola; Asico, Laureano; Jose, Pedro; Taylor, Simeon; Westphal, Heiner (12 de enero de 1996). "Muerte neonatal temprana en ratones homocigotos para un alelo nulo del gen del receptor de insulina". Nature Genetics . 12 (1): 106–9. doi :10.1038/ng0196-106. PMID  8528241. S2CID  5610177.
  3. ^ Monroe, J Grey; McKay, John; Weigel, Detlef; Flood, Padraic (11 de febrero de 2021). "La genómica poblacional de la pérdida adaptativa de función". Heredity . 126 (3): 383–395. doi : 10.1038/s41437-021-00403-2 . ​​PMC 7878030 . PMID  33574599. 
  4. ^ Sasaki; ashikari; Ueguchi-Tanaka; Itoh; Nishimura; Intercambio; Ishiyama; Saitó; Kobayashi; Hush; Kitano (2002). "Un gen mutante de síntesis de giberelina en el arroz". Naturaleza . 416 (6882): 701–702. doi :10.1038/416701a. PMID  11961544. S2CID  4414560.
  5. ^ abcd Dakin, EE; Avise, JC (4 de agosto de 2004). "Alelos nulos de microsatélites en el análisis de paternidad" (PDF) . Heredity . 93 (5): 504–509. doi : 10.1038/sj.hdy.6800545 . ISSN  1365-2540. PMID  15292911.
  6. ^ ab Primmer, CR; Møller, AP; Ellegren, H. (agosto de 1995). "Resolución de relaciones genéticas con marcadores microsatélites: un sistema de prueba de paternidad para la golondrina Hirundo rustica". Ecología molecular . 4 (4): 493–498. doi :10.1111/j.1365-294x.1995.tb00243.x. ISSN  0962-1083. PMID  8574445. S2CID  28574614.
  7. ^ ab Paetkau, D.; Strobeck, C. (1995-08-01). "La base molecular y la historia evolutiva de un alelo nulo de microsatélites en osos". Ecología molecular . 4 (4): 519–520. doi :10.1111/j.1365-294x.1995.tb00248.x. ISSN  1365-294X. PMID  8574449. S2CID  33072622.
  8. ^ abcd Allendorf, Fred W.; Knudsen, Kathy L.; Blake, George M. (marzo de 1982). "Frecuencias de alelos nulos en loci enzimáticos en poblaciones naturales de Ponderosa y pino rojo". Genética . 100 (3): 497–504. doi :10.1093/genetics/100.3.497. ISSN  0016-6731. PMC 1201825 . PMID  17246067. 
  9. ^ ab Voelker, RA; Langley, CH; Brown, AJ; Ohnishi, S.; Dickson, B.; Montgomery, E.; Smith, SC (febrero de 1980). "Alelos nulos enzimáticos en poblaciones naturales de Drosophila melanogaster: frecuencias en una población de Carolina del Norte". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 77 (2): 1091–1095. Bibcode :1980PNAS...77.1091V. doi : 10.1073/pnas.77.2.1091 . ISSN  0027-8424. PMC 348430 . PMID  16592770. 
  10. ^ abcd Liu, JP; Baker, J.; Perkins, AS; Robertson, EJ; Efstratiadis, A. (1993-10-08). "Ratones portadores de mutaciones nulas de los genes que codifican el factor de crecimiento similar a la insulina I (Igf-1) y el receptor de IGF tipo 1 (Igf1r)". Cell . 75 (1): 59–72. doi : 10.1016/s0092-8674(05)80084-4 . ISSN  0092-8674. PMID  8402901. S2CID  42023430.
  11. ^ Clayton, JW; Tretiak, DN (1 de agosto de 1972). "Amortiguadores de amina-citrato para el control del pH en la electroforesis en gel de almidón". Revista de la Junta de Investigación Pesquera de Canadá . 29 (8): 1169–1172. doi :10.1139/f72-172. ISSN  0015-296X.
  12. ^ ab Wraight, Christopher J.; Werther, George A. (1995-10-01). "El factor de crecimiento similar a la insulina-I y el factor de crecimiento epidérmico regulan la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina-3 (IGFBP-3) en la línea celular de queratinocitos humanos HaCaT". Journal of Investigative Dermatology . 105 (4): 602–607. doi : 10.1111/1523-1747.ep12323716 . PMID  7561166.
  13. ^ Dean, Laura (2005). El grupo sanguíneo ABO. Centro Nacional de Información Biotecnológica (EE. UU.).