El S -nitrosoglutatión ( GSNO ) es un S -nitrosotiol (SNO) endógeno que desempeña un papel fundamental en la señalización del óxido nítrico (NO) y es una fuente de NO biodisponible. El NO coexiste en las células con los SNO que sirven como portadores y donantes de NO endógeno. Los SNO liberan NO espontáneamente a diferentes velocidades y pueden ser potentes terminadores de las reacciones de propagación de la cadena de radicales libres , al reaccionar directamente con los radicales ROO•, produciendo derivados de nitro como productos finales. [1] El NO se genera intracelularmente por la familia de enzimas de la óxido nítrico sintasa (NOS): nNOS, eNOS e iNOS, mientras que la fuente in vivo de muchos de los SNO es desconocida. Sin embargo, en los tampones oxigenados, la formación de SNO se debe a la oxidación del NO a trióxido de dinitrógeno (N 2 O 3 ). [2] Algunas evidencias sugieren que tanto el NO exógeno como el NO derivado endógenamente de las sintasas de óxido nítrico pueden reaccionar con el glutatión para formar GSNO.
La enzima GSNO reductasa (GSNOR) reduce el S -nitrosoglutatión (GSNO) a un intermediario inestable, S -hidroxilaminoglutatión, que luego se reorganiza para formar glutatión sulfonamida, o en presencia de GSH, forma glutatión oxidado (GSSG) e hidroxilamina. [3] [4] [5] A través de este proceso catabólico, GSNOR regula las concentraciones celulares de GSNO y juega un papel central en la regulación de los niveles de S -nitrosotioles endógenos y el control de la señalización basada en la S -nitrosilación de proteínas.
La generación de GSNO puede servir como un grupo de NO estable y móvil que puede transducir eficazmente la señalización de NO. [6] [7] A diferencia de otros mensajeros de bajo peso molecular que se unen a los receptores celulares diana y los activan, la señalización de NO está mediada por un complejo de coordinación entre NO y metales de transición o proteínas celulares diana, a menudo a través de la S - nitrosilación de residuos de cisteína . [8] [9] [10] Los estudios sugieren que el metabolismo de NO tiene un papel importante en las enfermedades cardiovasculares y respiratorias humanas, así como en la tolerancia inmunológica durante el trasplante de órganos. [11] [12] [13] [14]
Las concentraciones de GSNO y NO regulan la función respiratoria modulando el tono de las vías respiratorias y las respuestas proinflamatorias y antiinflamatorias en el tracto respiratorio. [14] [15] Debido a que el NO es un gas lábil y los niveles endógenos son difíciles de manipular, se ha propuesto que el GSNO exógeno podría usarse para regular los niveles circulantes de NO y especies derivadas de NO, y el GSNO podría tener valor en pacientes con enfermedades pulmonares como la fibrosis quística . En consonancia con este objetivo terapéutico, un estudio reciente mostró que el tratamiento agudo con GSNO aerosolizado fue bien tolerado por los pacientes con fibrosis quística. [14]
Los SNO en las mitocondrias hepáticas parecen influir en el funcionamiento adecuado del hígado. Las proteínas SNO mitocondriales inhiben el complejo I de la cadena de transporte de electrones; modulan la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) mitocondriales; influyen en la apertura dependiente del calcio del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial; promueven la importación selectiva de proteínas mitocondriales; y estimulan la fisión mitocondrial. El equilibrio redox alterado desempeña un papel crucial en la patogénesis de enfermedades hepáticas, incluidas la esteatosis, la esteatohepatitis y la fibrosis. La facilidad de reversibilidad y la interacción de las reacciones enzimáticas S -nitrosantes y desnitrosantes respaldan la hipótesis de que los SNO regulan la mitocondria a través de mecanismos redox. [16]
En un estudio que evaluó los efectos del ácido ursodesoxicólico (UDCA) en el flujo biliar y la cirrosis, se encontró NO en la bilis como SNO, principalmente GSNO. La secreción biliar de NO estimulada por UDCA fue abolida por la inhibición de iNOS con L-NAME en hígados perfundidos aislados y también en hígados de ratas desprovistos de GSH con butionina sulfoximina. Además, la secreción biliar de especies de NO disminuyó significativamente en ratas mutantes de transporte infundidas con UDCA [casete de unión a ATP C2/proteína asociada a resistencia a múltiples fármacos 2–deficiente], y este hallazgo fue consistente con la participación del transportador de glutatión ABCC2/Mrp2 en el transporte canalicular de GSNO. Fue particularmente notable que en colangiocitos de rata normales cultivados, GSNO activó la proteína quinasa B, protegió contra la apoptosis y mejoró la liberación de ATP inducida por UDCA al medio. [17] Finalmente, demostraron que la infusión retrógrada de GSNO en el conducto biliar común aumentaba el flujo biliar y la secreción de bicarbonato biliar. El estudio concluyó que la secreción biliar de GSNO inducida por UDCA contribuía a estimular la secreción ductal de bilis.
Se ha descubierto que el GSNO, junto con el glutatión y el glutatión oxidado (GSSG), se unen al sitio de reconocimiento de glutamato de los receptores NMDA y AMPA (a través de sus fracciones γ-glutamil) y pueden ser neuromoduladores endógenos . [18] [19] En concentraciones milimolares , también pueden modular el estado redox del complejo del receptor NMDA. [19]
Para la síntesis de S-nitrosoglutatión, véase Hart, TW, 1985. Algunas observaciones sobre los derivados S-nitroso y S-fenilsulfonílicos de L-cisteína y glutatión. Tetrahedron Letters, 26(16), págs. 2013-2016.